Science:第一個脆性X染色體綜合癥治療藥物

　　 脆性X染色體綜合癥是由于人體內X染色體形成過程中突變所導致的常見遺傳病。研究表明脆性X染色體綜合癥不僅是精神損害最常見的遺傳原因，也是孤獨癥和智力遲鈍患者最普遍的遺傳病因。目前該疾病在男性的發病率為1/4000，女性發病率約為1/6000，在人類所有種族中均有發病。臨床主要表現為中、重度的智力低下例如學習能力缺失、認知障礙等，此外還伴有特異的身體及行為特征。

　　近期由多個國家的研究機構組成的一個國際小組開發出的第一個治療脆性X染色體綜合癥的藥物顯示了很好的應用前景，研究論文發表在本月的《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志上。

　　研究機構開發的化合物最終交由諾華公司開發成新型藥物，并將其命名為AFQ056。來自30名罹患脆性X綜合癥病人的早期試驗數據表明AFQ056能夠改善患者的癥狀，并且證實那些治療效果理想的患者體內某個關鍵基因上的一個“指紋”可能是他們得益于AFQ056的重要原因。

　　“這是一項令人興奮的研究開發。不同于常規的精神支持療法，我們開發的新治療策略第一次特異地針對了疾病的潛在機制。這一藥物有可能作為典型藥物用于其它精神類疾病例如自閉癥的治療，”論文作者、拉什大學脆性X臨床和研究計劃以及脆性X相關疾病計劃的負責人、小兒神經病學家Elizabeth Berry-Kravis博士說道。

　　新藥被設計特異性地阻斷大腦細胞中的受體蛋白mGluR5。過去的研究證實mGluR5與許多正常的腦功能相關，包括參與調控對學習和記憶非常重要的腦部神經元聯系強度。眾所周知脆性X綜合癥是由單個基因FMR1的突變引起的，當FMR1基因發生突變時會阻礙其編碼蛋白FMRP表達，導致大腦中FMRP缺失。在正常情況下FMRP蛋白可以控制或阻斷大腦細胞中mGluR5激活的信號途徑。FMRP缺失時，mGluR5信號過度激活從而導致大腦神經元聯系異常以及與脆性X綜合癥相關的行為及認知障礙。

　　當研究人員利用藥物針對一組有30位脆性X綜合癥的病人進行治療時，發現并非所有的病人都出現了改善。在隨后針對對那些出現了改善的病人進行分析后發現其中有七位患者FMR1基因的啟動子被充分標記上了甲基。該甲基標記表明，FMR1基因在這些病人中被完全阻斷。進而該研究團隊開展了一組大規模的用來探測諸如多動癥和講話不當等行為改變的測試。證實與服用安慰劑治療的病人相比時，有著充分甲基化的FMR1啟動子的每一位病人都顯示了出了行為上的改善。那些啟動子只有部分甲基化的病人則沒有顯示出這樣的變化。研究結果表明這一甲基化標記有可能為得益于阻斷mGluR5藥物的脆性X綜合癥病人提供一種可能的識別標志。

　　“初步研究的治療期非常短，因此我們還需要在更長的治療期中觀察藥物對于所有患者疾病的改善效應。尤其重要的是要確定它是否能被患者很好的耐受，有無安全方面的問題，”Berry-Kravis.說道。

　　目前相關研究機構已從全球招募了160名脆性X綜合癥患者進行藥物相關研究以確定長期的治療效應。