家長一點通:
五羥色胺與孤獨癥
穆朝娟1 王延祜2
【摘要】 本文介紹了5 羥色胺(5 ＨＴ)在孤獨癥患者中的生物化學和分子生物學特性,探討了5 ＨＴ與孤獨性障礙的關系,對5 ＨＴ系統功能水平、5 ＨＴ受體基因的不同表達等可能與孤獨癥的關系作一綜述
【關鍵詞】 孤獨性障礙;五羥色胺
【中圖分類號】Ｒ749 94
【文獻標識碼】Ａ
【文章編號】1001 120Ｘ(2003)01 0062 03
發生于嬰幼兒期的兒童孤獨性障礙即孤獨癥是一種后果較為嚴重的疾病。孤獨癥是一種廣泛性發育障礙,很多學者從遺傳、免疫、生理和解剖、生化及母孕期有害因素和圍產期并發癥等各方面進行了大量的研究,但至今對其發病機制尚無肯定意見。由于缺乏有的放矢的病因治療,只能采取行為訓練、特殊照顧和結合藥物等綜合治療,預后尚不理想。國外對孤獨癥的預后研究結果不一,但大多數報道其預后較差。國內研究表明,孤獨癥患兒的智力缺損、社會適應缺損及核心癥狀在一定時期內持續存在,提示兒童孤獨癥總體近期預后較差。因此,對孤獨癥的深入研究,迫在眉睫。目前國外對孤獨癥的研究進展較快,已經從分子水平探討了孤獨癥的發病機制,提出了許多假說,尤其是5 ＨＴ系統與孤獨癥的關系引人注目。國內也有學者在這方面做了不少研究。本文將對5 ＨＴ系統與孤獨癥的研究進展作一簡要概述。一、5 ＨＴ和大腦5 ＨＴ是單胺類中樞神經遞質,在腦神經細胞內生物合成,而且具有一定的儲存、釋放、與受體結合、滅活的過程。任何一個環節出現問題,都可能會導致5 ＨＴ系統的功能失調,引起疾病發生,尤其是精神疾病的發生。研究已經證明,前額葉皮質腦區與認知功能有密切關系,而中樞5 ＨＴ的神經元廣泛分布于前腦,5 ＨＴ受體廣泛存在于人類的大腦皮質、邊緣系統和海馬等區域〔3〕,參與大腦的多種認知功能。有研究認為注意力缺陷、抑郁、行為問題甚至精神分裂癥的發生都是5 ＨＴ系統受損的結果,多數學者認為5 ＨＴ受體功能與孤獨癥的發生可能有某種關聯。臨床發現,患兒腦電圖有較多異常,少數患兒頭顱ＣＴ顯示有側腦室擴大。有人用腦影像學方法研究孤獨癥患者發現〔4〕,部分孤獨癥患者額葉和胼胝體的結構異常,以及大腦中心地帶物質的新陳代謝和腦血流量、腦前部扣帶回腦組織的結構出現異常。目前雖然由于技術方法的限制,尚不能提出更有力的證據,但初步的研究結果仍然引起人們對神經傳遞、神經受體活動和孤獨癥關系的重視。
二、5 ＨＴ與孤獨癥的病因1 關于5 ＨＴ水平單胺氧化酶(ＭＡＯ)是5 ＨＴ的主要降解酶,5 ＨＴ經ＭＡＯ降解為5羥吲哚乙酸(5 ＨＩＡＡ)。有人報道孤獨癥患者的血小板ＭＡＯＢ活性降低,同時發現其未發病的單卵雙生同胞血小板ＭＡＯＢ活性也降低。有人建議用高能液相色譜電化學檢測法(ＨＰＬＣ ＥＤ)檢測血清5 ＨＴ濃度,發現孤獨癥患者5 ＨＴ濃度顯著性高于正常人對照組,此法可以應用于臨床,有很高的靈敏度。有人〔5〕發現孤獨癥患者血小板中5 ＨＴ濃度顯著升高,而谷氨酸、γ 氨基丁酸和其它氨基酸顯著下降,認為氨基酸的下降可能是代表與孤獨癥發生有關的一種生物化學指標。利用檢測α 甲基 β 吲哚基丙酸和正電子發射體層掃描技術(ＰＥＴ)〔6〕,得知正常兒童5歲前5 ＨＴ合成能力較高,5歲后5 ＨＴ合成能力下降至成人水平,女孩的下降早于男孩,而孤獨癥患者5 ＨＴ合成能力卻逐漸增加,2～15歲可達到正常成人的1 5倍。其合成能力與癲癇患兒、正常同胞相比較均有明顯異常。這說明在5 ＨＴ合成能力正常的發展過程中,孤獨癥患者的5 ＨＴ合成能力出現了異常。人類5 ＨＴ的新陳代謝從12歲到18歲經歷著顯著的變化。5 ＨＴ功能失調如5 ＨＴ傳遞功能缺陷和血漿中的色氨酸低濃度,可能在孤獨癥的發生中起著不可低估的作用〔7〕。2 關于5 ＨＴ受體基因早在1977年,Ｒｕｔｔｅｒ曾對21對孿生子進行研究,發現單卵孿生子中一個患孤獨癥,另一個的同患率為36%,而雙卵孿生子的同患率則為0。此外,單卵孿生子中一個患孤獨癥,而另一個有認知障礙者占82%,而雙卵孿生子只有10%。這說明孤獨癥的發病與遺傳有一定的關系。目前多數學者更傾向于認為精神疾病是一種在環境因素下的涉及多個基因位點的遺傳病,即多基因遺傳病。而且,孤獨癥的患病率男性多于女性,亦提示孤獨癥具有遺傳學基礎,可以認為孤獨癥是一種多基因遺傳病。ＳｈｉｎｋａｉＴ.研究表明,5 ＨＴ受體基因主要存在于紋狀體內,大腦皮質和其他腦區也有少量存在,5 ＨＴ6受體基因與精神癥狀及行為問題有顯著關聯。有的研究者運用傳遞不平衡檢驗(ＴＤＴ,ｔｒａｎｓ ｍｉｓｓｉｏｎ/ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｔｅｓｔ)和單倍體型相對危險度(ｈａｐｌｏｔｙｐｅｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ)進行評估〔8〕,發現位于5′ＲＥＬＮ(ｒｅｅｌｉｎｇｅｎｅ)ＡＴＧ起始密碼上的多態ＧＧＣ重復與孤獨癥顯著相關。同樣,位于內含子6和內含子50剪接點的特異單倍體與孤獨癥的發生也顯著相關。定位于不翻譯區5′ＵＴＲｓ(5′ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄｒｅ ｇｉｏｎｓ)三聯體的重復是過強轉錄的跡象,由此揭示出ＲＥＬＮ較長的三聯體在5′ＵＴＲｓ的重復可能是導致孤獨癥發生的弱環節。最近國內研究報道〔9〕,孤獨癥患兒5 ＨＴ2Ａ受體基因、5 ＨＴ6受體的基因頻率和基因頻率的分布與其親生父母的分布呈基本一致的趨勢,但傳遞不平衡檢驗(ＴＤＴ)發現孤獨癥可能與5 ＨＴ6基因中Ｔ等位基因相連鎖,提示5 ＨＴ6基因與孤獨癥的發病可能存在關聯或連鎖關系。此外,有研究者提出孤獨癥患者中過多的5 ＨＴ轉運體基因連鎖多態性區域(ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｇｅｎｅ ｌｉｎｋｅｄｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｒｅｇｉｏｎ,5 ＨＴＴＬＰＲ)的基因型〔10〕〔10〕、增強的5 ＨＴ攝取能力等可以對孤獨癥患者血小板5 ＨＴ高濃度給予分子水平的解釋。在孤獨癥患者中,5 ＨＴＴＬＰＲ的長等位基因優先傳遞,5 ＨＴＴＬＰＲ長基因型過多而且與對照組相比都具有顯著性,而兒茶酚氧位甲基轉移因子(ＣＯＭＴ,ｃａｔ ｅｃｈｏｌ ｏ ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ)和多巴胺Ｄ4外顯子Ⅲ重復區ＤＲＤ4(ｄｏｐａｍｉｎｅＤ4ｅｘｏｎⅢｒｅｐｅａｔｒｅｇｉｏｎ)則沒有顯著性。還有人提出ＡＤＡ2〔11〕等位基因在孤獨癥出現頻率較高,如果能復制,通過ＡＤＡ2多態性和鄰近變異基因的連鎖不平衡,可能會進一步揭示出腺苷脫氨酶ＡＤＡ2等位基因與孤獨癥的關系。三、5 ＨＴ與孤獨癥的認知功能在1961年就有人發現孤獨癥患者血小板5 ＨＴ水平提高〔12〕,同時有5 ＨＴ2受體的結合位點減少。應用有力的5 ＨＴ轉移抑制劑,對治療儀式行為和攻擊行為有效。另一主面,由于色氨酸的衰竭而引起的中樞神經系統5 ＨＴ減少會使孤獨癥的刻板行為變得更糟。有人研究發現,認知功能尤其是和種族和家庭的分類相適應的口語表達能力與全血中的5 ＨＴ水平的關系引起了許多學者的注意。在同樣的家庭分類背景下,孤獨癥患者血液中5 ＨＴ濃度水平的變化與認知功能的受損程度顯著相關,5 ＨＴ濃度愈高則認知功能受損愈嚴重。四、5 ＨＴ與孤獨癥的治療臨床研究發現,孤獨癥患者5 ＨＴ功能過高,可能存在某個亞群的5 ＨＴ的攝取增加,另一方面,同時有另一個亞群的5 ＨＴ2結合點減少。孤獨癥患者5 ＨＴ2受體與相應結合點的密度明顯低于5 ＨＴ功能正常組,也不同于帕羅西汀(ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ)的親和力,而且帕羅西汀的治療效果不顯著。芬氟拉明(ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ)在生物化學方面能減少血中5 ＨＴ、ＮＥ、ＭＨＰＧ的水平,但不能達到正常低線,其應用治療的還不顯著。有的臨床研究發現應用舒必利(ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ)能有效治療孤獨癥。但這沒有足夠的證據支持阿片類拮抗劑對孤獨癥的治療有效。對照研究發現,應用舒馬曲坦(ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ)后,孤獨癥患者生長激素的反應顯著高于對照組,而且5 ＨＴ代謝規律的異?？赡芘c5 ＨＴ1Ｄ抑制性受體增長的靈敏度有關。有人認為孤獨癥的發生與谷氨酸和5 ＨＴ交互作用相關聯〔13〕,應用谷氨酸促效藥也許和應用5 ＨＴ2Ａ受體拮抗劑一樣具有治療價值。五、對5 ＨＴ與孤獨癥關系的不同觀點有人提出不同種族、不同時期如青春期前或后血小板5 ＨＴ濃度都會有不同,而且無論診斷為什么,白人的5 ＨＴ濃度都低于黑人和拉丁人,青春期后低于青春期前,也許孤獨癥與超高的5 ＨＴ水平相關的理論被評價得過高。還有人發現5 ＨＴ2Ａ受體與孤獨癥有關,但與年齡配對的健康組相比,沒有發現孤獨癥的等位基因和基因型頻率差異的顯著性。另外,有人不支持5 ＨＴＴＬＰＲ變異與孤獨癥的聯系〔14〕,認為假說不肯定。通過對72名孤獨癥患者、11名脆性Ｘ染色體綜合征伴有孤獨癥行為者、43名正常人和49名脆性Ｘ染色體綜合征不伴有孤獨性癥狀的個體對照研究,沒有發現5 ＨＴ傳遞基因連鎖多態性區域長基因和短基因在研究對象中存在不同。有的研究者利用傳遞不平衡檢驗(ＴＤＴ)對5 ＨＴ7受體基因進行分析,沒有發現在孤獨性障礙患者中有哪一個等位基因優先傳遞〔15〕,雖然5 ＨＴＲ7被認為是與幾種神經精神障礙相關的候選基因。
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