“雨人”：從基因到生活方式

　　江蘇衛視近期推出的《最強大腦》節目中，被稱為“中國雨人”的周瑋獲得了150分滿分。他獲得滿分是因為其完成了三道十分復雜的計算題，有乘方計算，有16位數的開14次方，還有乘方和開方的復合運算。其中，16位數開14次方周瑋僅用了1分鐘便完成。

　　“雨人”這一稱謂源自一部著名的美國電影《雨人》。劇中主人公、自閉癥患者雷曼咬字不清，總是把自己叫成“瑞曼”，即英文“rainman”（雨人），此后，“雨人”就成為專有名詞，特指那些具有某種特殊能力的“智障天才”。

　　“智障天才”經常被用來形容自閉癥患者的智力狀況，他們是一個特殊的人群，本版通過介紹近年來對自閉癥的研究進展，希望有更多的人了解這一群體并給予他們更多的關心。

　　認識的演變

　　在不同的國家和地區，自閉癥的發病率有很大的不同。隨著人們對這一疾病認識的逐漸深化、診斷標準的日益詳盡和寬松，自閉癥的診出率也日益增多，人們對這一病癥也越來越重視。2007年12月聯合國大會通過決議，將每年的4月2日定為“世界自閉癥日”。

　　目前，自閉癥發病率呈急劇上升趨勢，全球每20分鐘就有一個孩子被診斷為自閉癥。目前，全世界自閉癥患者已達6700萬，中國的自閉癥患兒已超過100萬，而且患病率正在逐年上升，未被診斷發現和有自閉癥傾向的孩子可能更多。

　　在20世紀40年代以前，人們并不知道何謂自閉癥。直到1943年，美國心理學家康納才診斷了第一個名叫唐納德的自閉癥患者，自閉癥這一名稱也是由康納首先命名，后來得到學界認可。后來，人們知道，自閉癥是一種發病于3歲以前，以社會交往障礙、溝通障礙和局限性、刻板性、重復性行為為主要特征的精神疾病。男孩患此病的比率是女孩的4倍。

　　不過，對于自閉癥的認識是逐漸積累和走向深入的，這表現在對自閉癥的分類和流行病學的調查（主要是患病率）之上。

　　自閉癥的發病率是隨時間的推進而增加的。在1998年以前，世界各地曾經對自閉癥做過多次流行病學調查，發現典型的自閉癥患病率為0.7/10000~15.5/10000，中位數為4.8/10000。平均起來，每2000個新生兒中就有1名自閉癥患者，而泛自閉癥的發病率更要高于典型的自閉癥發病率。當然，診斷的標準是《國際疾病分類手冊-第九版（ICD-9）》和《國際疾病分類手冊-第十版（ICD-10）》。

　　在不同的國家和地區，自閉癥的發病率還有很大不同。例如，日本于1996年做過一個大規模的自閉癥流行病調查，包括典型自閉癥和泛自閉癥，結果發現該國的自閉癥患病率為21/10000，而這些自閉癥患者中50%具有85以上的智商。顯然，他們屬于高功能型自閉癥患者，與典型的自閉癥患者有一定區別。

　　2001年，冰島也對兩個人群組進行了自閉癥的流行病調查，第一組是1974年~1983年出生的人，第二組是1984年~1993年出生的人，兩組都調查的是典型自閉癥。結果表明，第一組的患病率為3.8/10000，第二組則為8.6/10000。

　　2002年，美國的麗薩等人對加利福尼亞州1987年~1994年自閉癥人群和弱智人群的資料進行統計分析，發現在這一時期泛自閉癥的患病率從5.8/10000增加到14.9/10000。

　　中國對自閉癥的診斷和認識始于1982年，當時南京醫科大學陶國泰教授診斷并報告了4例自閉癥案例，此后，中國各大中城市陸續診斷和發現了一批自閉癥患兒，但是，對于中國的自閉癥患兒比例有多少一直不太清楚。直到2005年以后，才有一些城市的自閉癥流行病調查結果。2001年由世界衛生組織（WHO）兒童基金會提供了自閉癥項目研究基金，由中國殘聯、衛生部和公安部牽頭，于2000年12月~2001年7月在全國12個省、市，首次對兒童自閉癥進行流行病學抽樣調查，包括天津、江蘇、貴陽市、廣州市等地。

　　幾年后，各地的調查結果陸續公布，結果并不一致。其中，江蘇抽樣調查了7300多名兒童，結果顯示，泛自閉癥發病率為12.25/10000，男孩為24.94/10000，女孩為10.49/10000，男女之比大于2∶1，城市患病率為17.89/10000，農村為5.83/10000。

　　天津抽樣調查了5000名兒童，結果顯示，泛自閉癥患病率為10/10000，男女發病率差異顯著，男女患病率約為2.6∶1~5.7∶1。而且，自閉癥患兒平均分布于高、中、低各個社會階層。上述調查均采用中國和國際的精神病診斷標準，即《中國精神疾病分類方案與診斷標準》（CCMD-2-R）、兒童期孤獨癥評定量表(Car氏量表)和兒童心理教育評定量表(PEP量表)。

　　到2011年，自閉癥的發病率又發生了變化。2011年中山大學與中國內地首家公立治療自閉癥的學校——廣州兒童孤獨癥康復研究中心合作開展流行病學調查，發現廣州市泛自閉癥患病率為75/10000，即廣州市常住人口中有約7萬多自閉癥患者。以此推算，廣東全省約有20萬名1~15歲自閉癥患者。而美國疾病控制與預防中心（CDC）發布的最新數據表明，美國每88個兒童中估計有一個自閉癥患者。

　　自閉癥日益增多的原因除了人們對這一疾病的認識逐漸深化外，還與診斷標準的日益詳盡和寬松有關。例如，上述冰島兩個年齡段組的自閉癥發病率有顯著的不同是因為使用了《國際疾病分類手冊-第九版（ICD-9）》和《國際疾病分類手冊-第十版（ICD-10）》，后一個標準比前一個標準更為寬松。

　　今天，由于人們對自閉癥的認識越來越深也越來越重視，2007年12月聯合國大會通過決議，將每年的4月2日定為“世界自閉癥日”。

　　基因層面的原因

　　多年來研究人員一直在苦苦探索自閉癥病因。盡管自閉癥的原因是多種多樣的，而且非常復雜，但是現有的研究表明，自閉癥的大部分原因在于遺傳，也就是說，病根主要在基因上面。

　　過去，研究人員已經在自閉癥患者的2、5、7、11及17號染色體上面發現了一些可疑的致病位點。同時，一些研究發現，自閉癥兒的雙胞胎同胞有60%~90%的患病幾率。此外，在基因遺傳這一因素中，患有泛自閉癥障礙（ASD）兒童的兄弟姐妹約有10%的患病幾率。

　　2012年4月初發表在英國《自然》雜志上的三個研究小組所作的研究，進一步證明了基因突變與自閉癥的關系。這三個研究小組分別由美國哈佛及麻省理工學院博德研究所的馬克·達理、耶魯大學的馬修·史德特和華盛頓大學的伊萬·艾克勒領導，他們確認了數百個新的可能最終導致發展成自閉癥的可疑基因。這些基因突變或許會導致發展成自閉癥的風險增加5~20倍。

　　研究人員利用一項最新的基因組學技術——外顯子組測序技術，對自閉癥患者及其家屬基因組中編碼蛋白質的DNA序列進行分析，結果找到了一些與自閉癥相關的新基因，其中三個基因特別重要，分別為CHD8、SNC2A和KATNAL2。這些研究結果同時證實，增加自閉癥患病風險的不是突變基因的規模，而是突變基因的位置。

　　這三個研究小組發現，大約600個家庭父母正常，但是他們卻有1名患自閉癥的孩子。于是，他們對這600個家庭開展了大規模外顯子組基因測序，結果在自閉癥患者中鑒別出了數百個編碼序列突變，其中，CHD8、SNC2A和KATNAL2三個基因在多個患者體內存在突變。這也意味著屬于外顯子組的這三個基因是自閉癥的關鍵基因。

　　史德特認為，盡管與自閉癥相關的基因有很多，而且估計可能有500種基因，甚至多達1000種基因，但是，研究人員并不期待找到所有基因。因為遺傳學的真正價值在于它給予人們關于生物學的想法。即便只找到10%的基因，也足以了解這一疾病，并據此開發出治療方法。當然，史德特也希望對更多的家庭開展測序，以確認與自閉癥有密切關系的少數關鍵基因。

　　與此同時，另外一些研究人員也在自閉癥的基因研究上有了重大發現。2009年的一項全基因組關聯研究（GWAS）曾提示，5號染色體的5p14.1區域與泛自閉癥障礙相關，但沒有更多的證據進行確認?，F在，美國洛杉磯南加利福尼亞州大學的丹尼爾·坎貝爾研究小組對5號染色體的這一區域進行研究時，發現了一個非編碼的核糖核酸（RNA）基因。這個在5號染色體上生成的RNA是一個不同尋常的RNA，實際上是由膜突蛋白假基因的反義鏈編碼而成。

　　坎貝爾研究小組進一步證實，這一反義RNA結合到了X染色體的真膜突蛋白基因轉錄物上，以調控其在細胞內的蛋白質水平?？藏悹栒J為，首先存在一個假基因，然后假基因的反義鏈轉錄生成了這一RNA，后者隨后結合到另一條染色體上的某個蛋白編碼基因的RNA上。這一結果是坎貝爾研究小組進行了5次重復研究才得出的，也讓他們感到很奇怪。

　　同時，坎貝爾等人也指出，過去研究人員在自閉癥患者的尸體大腦中發現了高度表達的這種反義RNA。但是，大腦中膜突蛋白的總體蛋白水平并未發現改變，這有可能是在發育的某個關鍵時間點，反義RNA引起了膜突蛋白的錯誤調控。

　　坎貝爾研究小組的發現實際上證明，一種非編碼RNA與自閉癥關聯但不編碼任何基因，這是一種遺傳因素，有著驚人復雜的基因調控功能。

　　所有這些基因發現稍稍掀開了掩蓋在自閉癥遺傳因素上的厚重面紗，為認識自閉癥打下了基礎。

　　生活方式的原因

　　自閉癥的形成當然不只是基因的問題，也有生活方式的原因。但是，這種生活方式的原因主要是母親和父親的生活方式，包括在孕育孩子之前和之時的生活方式。例如，新的研究發現，如果懷孕時母親肥胖就極有可能造成孩子出生后患自閉癥。

　　2012年4月9日發表在美國《兒科學》上的一項研究結果指出，如果女性在懷孕時期肥胖，她們生出自閉癥孩子的風險要比孕期體重正常的婦女高出67%，同時，她們的孩子還面臨著雙倍發育遲緩的風險。這項研究的參與者之一、美國加利福尼亞大學戴維斯分校的研究員保拉·克拉科維雅克認為，美國有超過1/3的育齡婦女深受肥胖困擾，而且近1/10的女性在懷孕期間患有妊娠期糖尿病或Ⅱ型糖尿病，這就為后代自閉癥的產生創造了條件。

　　克拉科維雅克的研究小組所進行的研究稱為兒童自閉癥遺傳學及環境風險研究（CHARGE）計劃，參與者有1004組母親/兒童，他們是在2003年1月~2010年6月期間參與此項研究。他們中的大部分居住在北加州，其中一小部分住在洛杉磯。這些兒童的年齡為24~60個月，都出生在加州，他們至少與一位說英語或者西班牙語的親生父母居住在一起。結果發現，有517名孩子患自閉癥，172名孩子患有其他發育障礙，剩下的315人是發育正常的孩子。

　　一般情況，美國每88個孕婦就會生出1個自閉癥患兒，概率為1/88，而孕期肥胖的婦女生出自閉癥孩子的比率則提高到1/53。換句話說，患有肥胖癥的母親生下自閉癥孩子的幾率是那些沒有糖尿病或高血壓的正常體重的母親的2/3倍，而且她們的孩子患有其他發育障礙疾病的可能性是正常孩子的2倍多。

　　肥胖容易導致人患糖尿病和心血管病，如高血壓。這項研究發現，肥胖并患有糖尿病的母親生出的孩子除了更易患自閉癥外，還表現出智商和社會適應方面的更多問題，如在語言的理解和創造以及適應性交流上都有更大的缺陷。母親肥胖也與孩子的神經發育性疾病相關。由于肥胖而患有某種新陳代謝紊亂的母親即便生出的孩子沒有患自閉癥，這些孩子在解決問題、語言理解和創造、運動技能及社交能力上也會表現出輕微的缺陷。因此，這是一個嚴峻的問題，同時也促使人們更加嚴肅地對待減肥。

　　女性肥胖的標準是，體重超過正常體重16公斤以上。美國育齡婦女中超過60%體重超標，34%患有肥胖癥，16%患有新陳代謝綜合征。此外，美國育齡婦女中近9%是糖尿病患者，而且美國女性超過1%的人在懷孕時伴隨慢性高血壓綜合征。在進行此項研究的加利福尼亞州，1.3%的婦女患有Ⅱ型糖尿病，7.4%患有妊娠糖尿病。而肥胖、糖尿病、新陳代謝綜合征和高血壓綜合征等與自閉癥的關系就成為一個重點研究課題。

　　兒童自閉癥遺傳學及環境風險研究計劃還得出更為具體的一些結果。如果母親懷孕時患有Ⅱ型糖尿病或妊娠糖尿病，其孩子患自閉癥的比例為9.3%，患有發育障礙的比例是11.6%，而沒有這兩種代謝疾病的母親所生育的孩子患發育障礙的比例只是6.4%。

　　患自閉癥或其他發育障礙的孩子的母親，有超過20%的人患有肥胖癥，而正常發育的孩子的母親中只有14%患有肥胖癥。另外，患自閉癥的孩子的母親約29%患有一種新陳代謝疾??；而患有其他發育障礙的兒童的母親近35%患有多種新陳代謝疾病。但是，正常孩子的母親只有19%患有一種新陳代謝疾病。

　　另外，研究人員還對參與研究的兒童的認知能力進行了分析，盡管自閉癥的發生有多種原因，但是在患有自閉癥的孩子中，母親為糖尿病患者的自閉癥孩子在表達性和接受性語言測試以及日常生活的交流技能測試中，都比母親為非糖尿病患者的自閉癥孩子表現要糟。而且，母親患有任何新陳代謝疾病都會影響到正常的非自閉癥孩子，患有任何新陳代謝疾病的母親所生育的正常孩子在所有這些測試中也是分數較低。這項研究還觀察了高血壓與自閉癥和其他發育障礙之間的聯系，結果發現，母親高血壓與孩子患自閉癥的關系不大。

　　盡管過去的研究發現，孕婦肥胖與流產、死胎和出生缺陷有關聯，但是隨著自閉癥患兒的增多，女性的肥胖率也在增加，尤其是孕婦，這就讓專業人員不得不懷疑肥胖可能與自閉癥有關，因此促成了一系列研究，從而找到了部分證據，也即可以認定母親肥胖是孩子患自閉癥的誘因之一。

　　雖然兒童自閉癥遺傳學及環境風險研究計劃得出了肥胖癥和患有糖尿病的母親產下自閉癥孩子的比例比健康母親所生孩子患自閉癥的比例要高，但這個結果還需要更多的研究才能確認，因為，母親肥胖與孩子患自閉癥存在關聯的機理還不清楚。研究人員推測，母親肥胖與孩子自閉癥有關的原因在于，母體的葡萄糖水平異常，從而影響到胎兒的發育，尤其是影響到大腦的發育。

　　母親肥胖并患有糖尿病，會在妊娠期讓母體葡萄糖水平較高，胎兒是靠母親血液吸收營養并成長的，這也必然導致胎兒過久地暴露于母體的高葡萄糖水平中，后者會提高胎兒的胰島素生成，進一步導致胎兒長期暴露在高水平的胰島素中。由于胰島素生成的增加需要使用更多的氧氣，因而可能導致胎兒氧氣供給缺乏，而氧氣缺乏會導致胎兒大腦發育的異常。另外，糖尿病還可能導致胎兒缺鐵，這也可能給胎兒的大腦發育帶來負面影響。

　　另外，母親肥胖還導致母體的代謝紊亂，由此引發炎癥。而母體炎癥也可能對胎兒的發育產生負面影響。母體炎癥會產生一些炎癥相關物質，例如涉及某些由免疫系統細胞產生的蛋白質，后者能夠穿過胎盤屏障從母體進入胎兒，擾亂胎兒大腦發育。

　　所有這些都可能是母親肥胖和患糖尿病等誘發孩子在出生后患自閉癥和發育障礙的原因。當然，這項研究也排除了種族、文化或健康保險差異等可能造成的不同，因而證明母親懷孕時肥胖確實與孩子患自閉癥有關。但是，女性在孕期的用藥是否也是造成孩子患自閉癥的原因之一，則沒有得到驗證。

　　今天，從遺傳到生活方式導致自閉癥原因的探索能為今后防治自閉癥提供一些線索，但是現在自閉癥的治愈率比較低。不過，這也并不意味著孩子一旦患上自閉癥，就無法治愈。過去對自閉癥的治療發現，如果該病發現得早，再經過一些干預訓練，完全有可能讓孩子達到或接近正常兒童的心智水平。因此，作為父母，可以從下面一些方面來預防和對待自閉癥。

　　首先是需要減肥，因為母親肥胖不僅與自閉癥有關，還與其他生育風險和兒童疾病有關，如孩子發育遲緩，以及出現死胎和出生缺陷等。

　　另一方面，如果發現孩子有異常，應盡快去專業醫院確診，并且配合醫生治療，幫助孩子進行多方面的干預治療，如減輕孩子的恐懼感，進行語言交流能力和溝通能力的訓練等。對于自閉癥孩子，家長應當了解一個基本知識，這個世界對于自閉癥孩子是恐怖的，孩子擔心受到侵害。由于害怕，自閉癥孩子甚至不愿意進食，只能吃幾樣簡單的東西。因此，陪伴孩子，減輕和打消他們的恐懼感，給予他們豐富的食物和足夠的營養，是干預治療的基礎。

　　如果能配合專業治療，相當一部分的自閉癥孩子也會成為正常人。例如，澳大利亞就有一名著名的自閉癥患者唐娜·威廉姆斯，經過家長的悉心照料和陪伴，醫生的康復治療，她最后終于擺脫了自閉和孤獨，成長為一名正常人，并且寫出了她的自傳《另外的記憶》（Nobody Nowhere）。在書中，她描述了自閉癥兒童眼中的世界。這本書也為防治自閉癥提供了許多有益的信息。

　　自閉癥的分類

　　自閉癥分為典型的自閉癥(AD，Autistic Disorder)和一般意義上的自閉系列癥，即泛自閉癥（ASD，Autistic Spectrum Disorders）。典型的自閉癥是指在人際關系、語言交流及行為興趣方面的全面障礙，是自閉系列癥中最嚴重的一種。泛自閉癥除了包括典型意義上的自閉癥外，還包括非典型意義上類似自閉癥的疾病。這些患者在行為和智力等某些方面存在障礙，但在其他方面卻表現較為正常。因此，泛自閉癥也即較為輕度的自閉癥。

　　泛自閉癥包括，阿斯伯格綜合征、脆性X綜合征、彌漫性發育遲滯、雷特綜合征、童年崩解癥、注意缺陷障礙和注意缺陷多動障礙等等。其中，阿斯伯格綜合征也稱為高功能型自閉癥?；加羞@一疾病的孩子具有記憶力和數字方面的特殊才能。但是，并非所有的高功能型自閉癥患兒都有特殊才能，而且，在自閉癥孩子中，具有特殊才能的人也只是少數。