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哈佛大學兒童醫院基因診斷研究室主要研究人員：研究室研發主任沈亦平博士（前）；研究室助理主任D.MILLER博士（中）；研究室主任吳柏林博士（后）
下圖為由哈佛大學兒童醫院基因診斷研究室設計AGILENT公司制造的CGH微陣列芯片
■文/本報記者江世亮
本周四刊登在《新英格蘭醫學雜志》(NEMJ)上的一篇論文——《染色體16p11.2缺失或重復與自閉癥密切相關》引起世界廣泛關注，各國通訊社、廣播、電視、報刊、雜志、網絡等競相報道，在線發表不到24小時，累計報道超過150次。
本報記者 通過越洋電話和網絡，在第一時間獨家采訪了該研究項目的兩位主要科學家——哈佛大學兒童醫院研究員、復旦大學兼職教授吳柏林博士和哈佛大學麻省總醫院人類遺傳研究中心及兒童醫院研究員沈亦平博士。
記者：請介紹一下你們此項協作研究成果的科學意義。
吳：該項研究由哈佛大學麻省總醫院和哈佛大學兒童醫院為主體的大協作研究（包括美國波士頓地區14個大學、研究所、醫院組成的“自閉癥研究協作組”、約翰·霍普金斯大學、冰島deCODE研究所，以及美國自閉癥協會的病人數據庫），采用了基因芯片的最新技術，分析了最大數量的自閉癥患者和家屬（近4000人）及對照組（20000多名）?？茖W家們比較分析了三個團隊應用不同的技術平臺獨立完成的病例研究，共發現了13例缺失和11例重復。這些微小異常都發生在16號染色體的同一位點。進一步研究證實，這段區域含約60萬個DNA序列堿基對，包括25個基因。首次將自閉癥的發病與這一熱點區相關聯，為進一步定向研究這25個基因開辟了道路。
記者：我們從新聞報道中看到，專家們對你們的研究評價甚高，請介紹一下該研究的特點。
吳：這項研究有三大特點：大樣本系統性研究；獨立分析并相互驗證；基礎研究迅速轉化為臨床應用。首先，三個主要團隊各自采用不同的高分辨全基因組掃描技術平臺；其次，采用不同的計算機軟件獨立分析，同時，系統分析比較所有的數據結果，發現了同樣的缺失或重復；最后，開發設計了特異的臨床基因診斷方法。
記者：聽說自閉癥的發生還在呈上升趨勢，目前對這種疾病的認識和預防治療越來越為人們關注，這可能是你們此次工作引起如此大反響的原因。請給我們的讀者介紹一下自閉癥的情況。
吳：自閉癥，又稱孤獨癥，是一種嚴重的以交流障礙為主的發育行為異常疾病，通常發生于3歲之前，癥狀從嬰兒期開始并延續至終生。大多數患者的診斷年齡在8歲，基本上失去了早期干預治療的機會。近年來，發病率急劇上升，最新調查表明，已高達1/160。該病無明顯種族差別，與社會環境、教養方式、家庭收入等沒有直接對應關系。我國學者估計目前中國可能有150萬甚至數百萬的自閉癥患者。
盡管流行病調查和雙生子研究均證實，自閉癥與遺傳因素高度相關。但對于相關的基因和基因組區域知之甚少。在已知的10%病例中發現的遺傳缺損分布于幾十種疾病中，且大都是散發和罕見的。這次我們大協作組發現1%自閉癥患者的遺傳風險因子，只是闡明自閉癥病因的第一步。但這一步正在改變自閉癥研究的面貌。自閉癥遺傳病因的高度復雜性和多樣性提示人們，這將不會是一件容易的事情，任重而道遠。
記者：那么目前科學研究上對自閉癥有哪些新的認識？
沈：自閉癥是一種具有生物學基礎的高度遺傳性的神經發育障礙癥?；純和ǔＴ谌穗H互動，語言交流及動作行為和興趣方面有明顯缺陷。此病癥自1943年初次認定以來，在臨床診斷的標準及病癥的界定方面經歷了不斷的修改和完善。目前國際上最為通用的自閉癥診斷標準是1994年改版的精神障礙癥診斷及統計手冊第四版，此版比前一版具更高的診斷特異性。盡管有統一的診斷手冊，對自閉癥病人的診斷仍然不是一件輕而易舉的事情，這是因為自閉癥患者之間病癥的輕重差異很大，臨床表型多樣，患者在不同的特征方面會有不同的表現。從這一意義上說，自閉癥已是一種復雜性疾病。
自閉癥的復雜性更表現在其致病原因的多樣性和不確定性。多年的研究證實，自閉癥的致病原因在很大程度上與遺傳物質的變異有關，自閉癥的遺傳性可達百分之九十，但是自閉癥的遺傳起因又是十分的復雜，利用家譜進行的連鎖分析和用全基因組的關聯分析顯示，幾乎每一個染色體上都攜帶有可能引起自閉癥的相關位點和候選基因，但到目前為止，已確定的自閉癥遺傳原因甚少。自閉癥的復雜性還表現在病癥的發生和嚴重程度與環境因素也密切相關，但目前尚未檢定出重要的環境致病因子。
對自閉癥患者的大腦結構發育及生理功能的研究，支持大腦發育及功能障礙是自閉癥患者病癥發生的較深層原因，神經元間的連接和大腦多個部位功能同步協調缺陷更有可能是自閉癥病人大腦的共同特征。但是究竟是什么原因引起這些大腦發育及功能障礙，也就是說對自閉癥的發病機理，目前知之甚少。鑒定出自閉癥發病的遺傳原因，即找出與自閉癥發病相關的基因或基因組原因，將為闡明自閉癥的發病機理，最終得出有效的治療發法提供最為重要的線索。因此尋找自閉癥遺傳病因將是最近幾年自閉癥研究領域的重點。但因自閉癥遺傳病因的高度復雜性和多樣性，這將不會是一件容易的事情。
記者：你們的研究發現對自閉癥的診斷和治療有無直接關系？
沈：這次發現的16p11.2缺失與重復，在所研究的自閉癥患者中約占1%，在發育遲緩和語言障礙的病人中約占1.5%。按此估算，中國的自閉癥患者中約有十幾萬攜帶這一高風險的因子。若以1%估算，我們研發的臨床基因診斷可以及早診斷出中國的數百名自閉癥患者。
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《染色體16p11.2缺失或重復與自閉癥密切相關》這項研究以基礎和臨床同步合作進行，發現了染色體16p11.2區域的小片段異常，該重復發生的缺少或增多可能增加自閉癥發病風險高達100倍。這是迄今所發現的與自閉癥發病相關的遺傳風險因素中發生率最高、重現率最多的一個基因組不平衡位點。
諾貝爾獎獲得者、美國哥倫比亞大學教授EricKandel高度贊揚了這一研究成果“極大地增強了對自閉癥發生的理解”。國際人類基因組計劃領軍人物、美國科學院院士EricLander說“我們與自閉癥協作組的合作研究，通過發現自閉癥的病因和種類，最終將提供對自閉癥的早期診斷、干預和治療?！?BR>
美國自閉癥研究協作組資深科學顧問、麻省總醫院人類遺傳研究中心主任JamesGusella博士指出:此項研究成果體現了協作研究的巨大優勢,我們將不同的研究所、病人及醫生協調起來，在很短時間內證實了基礎研究成果在臨床實際病例中的重要性,并很快將這一發現應用于臨床診斷,為自閉癥患者及家屬提供服務，將由基礎研究向臨床轉化的時間從通常的幾年縮短到幾個月。
該論文共有23名共同作者和自閉癥研究協作組的數十名團體作者，其中不乏著名科學家。兩名領銜的高級作者分別是：哈佛大學麻省總醫院研究員、哈佛醫學院助理教授馬克·戴利博士；哈佛大學兒童醫院研究員、哈佛醫學院助理教授、復旦大學兼職教授吳柏林博士。該論文的第一作者勞倫·威斯來自戴利教授課題組，第二作者、旅美學者沈亦平博士來自吳柏林教授團隊，任研發部主任，他負責設計了可用于臨床基因診斷的技術平臺。他說，應用基因診斷，在發育遲緩和初現自閉癥輕微癥狀的嬰幼兒（通常在1-2歲）中及早檢出該遺傳異常，并及時進行語言和行為的早期干預性治療，是降低自閉癥發生率或減輕患病嚴重度的有效手段。
據吳柏林教授透露，他的正在和復旦大學合作，進一步研究自閉癥的遺傳病因，并將在復旦大學兒科醫院率先開展對自閉癥患者染色體16p11.2缺失和重復的基因診斷。
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