家長一點通:
［摘要］本文綜述了近十年來孤獨癥的神經生物學研究進展，包括①遺傳學研究，②神經藥理學研究，③腦電圖與事件相關電位的研究，④神經病理學研究，⑤腦體積的研究。結論提示遺傳因素在孤獨癥中起重要作用，這些遺傳因素導致了廣泛的亞型與社交／交往障礙及刻板行為。神經病理學研究發現患者腦某些部位的浦肯野氏細胞數量減少。
［關鍵詞］孤獨癥；遺傳學；神經生物學。
［中圖分類號］R749．94［文獻標識碼］A［文章編號］1001-120X(2002)04-0225-02
孤獨癥是一種嚴重的兒童精神發育性疾病，主要臨床特征為社會交往和信息交流障礙及缺乏 想象力、興趣狹窄、刻板行為等。有3／4患者伴有智力低下。病因學不甚明了，但大量的研究證實孤獨癥是一種異質性疾病，是與多種神經生物學因素有關的行為綜合癥。近十年來，神經生物學的研究很多，爭論也甚激烈?，F將有關研究綜述報道如下。
一、遺傳學研究
1．雙生子與家系研究
孤獨癥的雙生子研究結果較一致，即單卵雙生子(MZ)的患病一致率較雙卵雙生子(DZ)明顯為高，NZ同病率為90％以上，DZ約為0—10％。多數結論提示孤獨癥是在明顯高的遺傳控制度下，遺傳了一個廣泛的涉及認知與社交異常的譜系障礙。家系研究提示孤獨癥先證者一級親屬中，孤獨癥與孤獨樣障礙的家庭負荷度增加。Bolton等(1994)對99例孤獨癥先證者進行了研究，發現孤獨癥家系中孤獨癥患病的負荷度增加，及同胞中廣義的廣泛發育障礙比率增加，也發現孤獨癥同胞中交往／社交受損、刻板行為比例為12．4％-20．4％，較Down氏綜合癥同胞中的1，6％-3．2％明顯為高。許多研究結果都表明高發孤獨癥家系的家屬中，社交、交往缺陷和刻板行為發生率較高，以及孤獨癥雙親的人格特征多為冷淡、刻板、敏感、焦慮、談話專斷、固執、缺乏言語交流、很少發展友誼?？偟膩碚f，這些研究結果提示遺傳因素對孤獨癥的發育有影響，遺傳因素導致了廣泛的亞型與社交／交往缺陷及刻板行為。
2．染色體研究和連鎖分析
Hallmayer等(1996)對38個孤獨癥的高發家系，應用35個X染色體上的微衛星標記物進行了與孤獨癥間的連鎖分析。結果沒有發現一個負荷得分達到明顯的陽性水平，表明在X染色體上并沒有一個主要基因的影響能引起孤獨癥。由于2％-5％的脆性X攜帶者表現為孤獨癥癥狀，所以有幾個設計方案觀察了孤獨癥兒童是否表現FMR基因異?；蛟诖嘈訶區域，結果也沒發現。另外，有一些報道患兒有15號染色體的部分缺失和復制，尤其15q11-13部位。不過，沒有確定候選基因。國際孤獨癥分子遺傳學研究中心實施2級基因組(2-stage genome)尋找孤獨癥的易感性基因位點，研究了87例受累同胞雙生子和12例非受累同胞親屬，結果最高負荷得分是位于7q和16P地帶，較少的負荷得分是在4、10、19、22號染色體。另一多中心研究報道，連鎖分析研究的結果與特定的大量基因位點(>15)的模型是一致的，且很少與特定的少于10個位點的模型一致。他們推論，用連鎖分析克隆易感位點來確定遺傳學異常的機制，可能難以奏效，還需要其他的研究方法。
二、神經藥理學研究在過去幾年中，盡管做了多種神經藥理學研究，但沒有引出多少異常的結果。來自神經科學、血小板、藥理學、遺傳學的研究，集中提示血清素與孤獨癥的癥狀有關，但血小板中血清素水平增高的原因仍然不清楚。Cook等(1993)報道：孤獨癥中的高血清素水平是異質性的，一組是增加5-HT的吸收，另一組為減少5-HT2的結合。有人提出了孤獨癥患者腦血清素受體處有自身抗體的報道，但未能進一步證實。最近的兩個研究集中在血清素能受體的基因上，Herault(1996)等報道在5-HT2受體基因表現型頻率方面與等位基因沒有差異，Cook等(1997)發現了連鎖證據，即血清素轉送基因與孤獨癥有聯系，但后來的研究未能進一步證實。
三、腦電圖與事件相關電位(ERP)
與正常人群相比，孤獨癥患者有更多的EEG異常的報告，但結果無特異性，不能以此理解孤獨綜合征腦功能異常的本質。EEG技術的進展仍沒有克服原來的缺點，任何一電極部位反映的腦活動代表了無數電活動的總和，對電活動部位很難精確定位，且非控制性。在過去十年中，報道EEG和ERP的研究很少，一些研究提示輕度的腦電圖異常，無特異性。甚至腦干激發實驗的結果也是陰性的。不過，它對聽覺敏感度的研究仍是一優秀工具。
四、神經病理學研究
Kemper與Bauman(1993)與Raymond等(1996)應用系列大腦切片報道6例孤獨癥患者在海馬、邊緣系統部位、杏仁核存在神經元密度的增加，以及巴金森氏細胞數量減少。Bailey等(1998)檢查了6例孤獨癥的腦組織，4例腦為巨大，發育異常，包括腦干系統(尤以下橄欖核)，小腦部位有神經細胞遷移異常，浦肯野氏細胞(purkinje cell)數量在成年病人中退化，而上面報道的神經元密度升高的結果未被證實。盡管上述樣本數量小，但某些結果是一致的，尤其是浦肯野氏細胞數低的結果值得注意。由于這方面的研究，要想得到合適的研究材料是非常難的，也許阻滯了其發展。
五、腦體積的研究
在過去十年中，觀察到14％—30％的孤獨癥患者的頭圍有明顯的增加，但頭圍增加與智商、言語能力、發作性障礙、軀體疾病無關。有人通過回顧性資料，發現頭圍增加不是在出生時，而是在兒童的早中期發展的。MRI研究證實了腦體積的增加，頭圍增加出現于顳骨、頂骨、枕骨、不在前葉。增加的原因還不清楚，需進一步加強縱向研究。
六、展望
過去對孤獨癥的神經生物學研究已取得了初步成果。遺傳學和分子生物學的研究很有前景。近來的研究表明很多基因影響著孤獨癥的臨床表現型，提示還需進一步的研究。如果特殊基因被確實，那么早期確定其患病的危險性就成為現實。大腦影象學的研究如MRI的研究是有前途的，但首先應正確理解正常腦與行為間的關系。
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