FOXP2基因多態性與孤獨癥及其表型的關聯分析

孤獨癥是一種起病于嬰幼兒期的廣泛發育障礙，臨床表現以社會交往缺陷、言語溝通障礙和刻板僵硬的行為模式和興趣為特征。家系和雙生子研究表明，遺傳因素在孤獨癥的發病過程中起著重要的作用，其遺傳度為90％，近年來神經發育假說受到人們的普遍關注，與神經發育有關的基因成為孤獨癥的候選基因。既往研究表明，FOX轉錄因子家族中許多基因的錯義突變、無義突變和移碼突變導致Forkhead DNA結合域的結構改變或缺失，影響蛋白質的功能或表達，從而可能導致疾病的發生。 FOX轉錄因子家族在胚胎發育過程中起著關鍵性的調控作用，該基因的突變與許多人類發育性疾病相關。Forkhead box p2(FOXP2)基因是FOX家族成員之一，在胎兒和成人腦中高表達，參與人類語言功能的發育。該基因定位于染色體7q31，這是國際上基因組掃描研究結果中重復性最好的孤獨癥連鎖區域之一。這些證據提示FOXP2基因可能是孤獨癥的易感基因。為了驗證這一假說，本研究采用以家庭為基礎的研究方法，在167個男性孤獨癥患者核心家系中，對FOXP2基因的兩個單核苷酸多態性rs1456031和rs1852469進行了關聯研究。

本研究收集符合國際疾病分類第10版診斷標準的男性孤獨癥患者核心家系167例，根據語言能力和智商分組，采用聚合酶鏈式反應—限制性片斷長度多態性方法進行基因型的檢測。應用傳遞不平衡檢驗進行統計分析。結果 在男性孤獨癥患者核心家系中，單核苷酸多態性rsl456031等位基因C的傳遞差異有顯著性(X2=5．256，P=0．022)，以臨床表型分組分析，該位點在語言受損和低智商組的傳遞亦具有顯著性差異(X2=5．009，P=0．025；X2=6．509，P=0．011)；而rsl852469傳遞差異無顯著性?！糎TH〗結論〖HT〗〓結果提示：FOXP2基因可能與孤獨癥存在關聯。

本研究的初步結果不僅需要進一步重復驗證，同時也需要開展FOXP2蛋白質功能與孤獨癥關系等多方面的研究加以證實。

1180例兒童孤獨癥一般資料分析

兒童孤獨癥是一種發生在兒童早期的嚴重神經精神障礙，患病率約為兒童人口的0．2—0．5‰，病因不明，治療困難，早期診斷及干預，可望改善癥狀。自80年代以來，國內對該病已有陸續臨床報道，但研究樣本都相對較小。本文以北京大學精神衛生研究所15年期間(1986—2001年)門診收治的1180例兒童孤獨癥患者作為研究對象，利用軟件SPSS10．0，對其一般資料進行描述性統計，報告如下。

一．一般資料：

1．歷年就診患者例數及性別：共1180例患者，全部病例符合DSM一Ⅳ有關兒童孤獨癥診斷標

準。所有患者來自除臺灣、西藏兩省區以外的祖國各地，其中北京市患者占25．00％(286／1144)。男患者1069例，女患者111例，男女比例為9．63：1，從患者就診年份來看，初診患者人數大體保持逐年上升趨勢，99、2000、2001年已達到高峰。

2．初診年齡：患者初次在本所就診年齡，最大為21周歲，最小是15個月，平均就診年齡為60．61個月，初診患者3周歲最多，占患者總數的22．64％(266／1175)，其次是4周歲及5周歲患者，各占總患者數的20．09％(236／1175)、16．09％(189／1175)。所有患者中，年齡在36個月以內者251例，占總數的21．36％(251／1175)，36個月以上者占78．64％(924／1175)。

3．出生月份：于12月份出生的患者所占比例最高，為11．07％(94／849)，6月份出生者所占比例最低，為5．77％(49／849)，12月份至3月份出生患者數分別占前4位，為總數的39．22％(333／849)。

4．發現癥狀年齡：從患兒癥狀最早引起父母注意的年齡來看，最小為6個月，最大者為6歲，父母發現癥狀平均年齡為28．77個月，25—36個月發現癥狀者最多，占41．30％(266／644)，其次是37—48個月和13—24個月，分別占27．02％(174／644)、21．89(141／644)，于3歲前發現鄭狀者占64．90％，于3歲后發現癥狀者占35．10％。發現癥狀與求治平均間隔時間為35．03個月。發現癥狀即求治者占9．00％(57／644)。發現癥狀即求治患者平均年齡為37．77個月。

5．功能水平倒退：有倒退者共81例，占6.86%(81/1180)，以19-24個月出現者居多，占所有倒退者的39.50%(32/81)。其次為31—36個月，占28.40%(23/81)。所有病例，出現功能水平倒退時間均在3歲以內。

6．患者來源及家庭情況：城市患者為85．05％(990／1164)，鄉鎮患者為14．95％(174／1164)，城鄉之比為5．69：1，城市患者明顯多于鄉鎮患者。從隨診家長文化程度來看，以大學及大專文化程度者居多，分別為35．20％(226／642)，27．10％(174／642)，初中以下文化程度者僅占7．79％(50／642)。從家族史來看：有精神疾病家族史者190例，占16．10％(190／1180)。

二、討論

我國兒童孤獨癥研究起步較晚，于1982年始見臨床報道。由于人們對該病認識不足，目前在我國，因本病而前來就診者人數尚少，經查詢中文科技期刊數據庫(醫藥衛生專輯)，從1982年至今，國內有關孤獨癥臨床資料的論文，采集病例最多者僅為100余例，因樣本較少，分析所得的數據必然存在一定誤差?；诖?，我們對上千例孤獨癥患者一般資料進行了分析，該項工作對研究國內孤獨癥患者特點，具有重要意義。

1．兒童孤獨癥患者的初診年份及性別：

近年來，該病就診人數逐年增加，從99年至2001年，僅三年期間的初診患者人數，就占15年間總病例數的51．32％(603／1175)，一方面說明該病已引起越來越多家長的重視，另一方面也可能近年兒童孤獨癥發病率確有所增高。本病男性患者發病率明顯高于女性，國外多數報道男女患病比率為(4—5)：1，我國報道為(6．5—9)：1。我們在門診患者中得出的男女比例為9．63：1，明顯高于國外的比例，可能由于我國重男輕女的文化背景，導致女性患者就診率偏低有關，當然，也可能同國外相比，我國孤獨癥男性發病率確實偏高，有待于進行大規模流行病學調查，來進一步證實。

2．就診年齡與發病年齡特點：

根據DSM—Ⅳ，所有兒童孤獨癥患者于3歲以前已出現癥狀，但由于我國民間“貴人語遲”等錯誤觀念，或被家長簡單歸于性格問題，多數患兒的異常表現未能被引起注意，于3歲后方被家長發現癥狀者多達35．10％：大多患兒沒有獲得及時診治，3歲以下初診患者僅占20．09％；當患者3—5歲癥狀較典型時，家長方容易認識到孤獨癥兒童的一些異常表現。以上研究結果顯示：發現癥狀與前來求治平均間隔時間長達35．03個月，發現癥狀立即求治者僅占9．00％。因2—4歲為孤獨癥患兒訓練的黃金期，故應廣泛開展兒童孤獨癥的早期篩查工作，開展相關知識普及教育，加強基層兒童保健工作者對該病的識別能力，以期盡早診治，及早干預。另外在發育過程中，有部分孤獨癥患兒出現功能水平倒退，比例較小，約占6．86％，而且多于19—24個月間及31—36個月間出現。一般臨床表現為語言功能退化，本來已會表達的少數詞匯消失，智力明顯減退，并呈現典型的孤獨癥癥狀。臨床上應注意與嬰兒癡呆相鑒別。

3．與出生季節的關系：

現已有多人對患兒出生季節與發病的關系進行探討。Yoram B等報道：孤獨癥患者在3月份和8月份出生者顯著增加；譚釗安等報道(南京市)兒童孤獨癥的出生季節以春季(3—5月)和秋季(9—11月)為高；任路忠等報道(銅陵市)1月份出生的兒童孤獨癥行為檢出率高于其他月份。我們的研究結果顯示：兒童孤獨癥患者12月份出生的最多，6月份出生的最少。從各個月份出生的患者例數來看，12—3月份分別列前4位，它們占總數的39．22％(333／849)，按平均孕期為10個月計，則可推算，在春季(2—5月份)受孕的婦女生育孤獨癥患兒機率相對來說偏高，其中2月份受孕者患兒出生率最高，為11．07％，推測可能與冬春交替，氣候多變，孕婦易患病毒感染有關，應引起人們重視。

4．與患者來源及父母文化程度的關系

現已證明，孤獨癥的患病率與家庭經濟、父母的教育無關。Treffertl970曾報道該病城市與農村的患病率無顯著性差異。但從以上數據來看，城市求診患者明顯多于鄉鎮患者，隨診家長文化程度高者明顯多于文化程度低者。此結果不能說明本病發病率有社會階層之差異，只能提示：經濟、文化的狀況能夠影響該病的早期診斷：在城市，經濟、文化水平較高的家庭能夠在早期發現患兒的異常，并能及早求治；而在鄉鎮，由于多數家長相關知識的欠缺及就醫條件的簡陋，大量患者可能被漏診及誤診。為了改善患兒的預后，建議有關部門，加強基層醫療、保健機構、普及兒童心理疾病知識的培訓及服務，以及早發現、及早干預，有效地提高患兒的康復水平。