遺傳孤獨癥研究小組研究近況

　　以下是北京大學精神衛生研究所，衛生部精神衛生國家重點實驗室、分子遺傳孤獨癥研究小組研究近況。

　　孤獨癥的病因涉及許多領域，其中，遺傳因素在其發病中起到重要作用的觀點已得到國際研究界的公認。近來，國際上對孤獨癥進行了全基因組掃描，發現該病與2q,7q31-35,15q11-13和16p13.3等染色體區域的許多位點都有一定連鎖關系。雖然各家報道不盡相同，但在第7和15號染色體均有陽性發現，熱點區域為7q31.1-33和15q11-13。本課題組的研究情況如下：1.7q31：這是國際上基因組掃描研究結果中重復性最好的孤獨癥連鎖區域之一。FOX轉錄因子家族在胚胎發育過程中起著關鍵性的調控作用，基因的突變與許多人類發育性疾病相關。Forkhead box p2(FOXP2)基因是FOX家族成員之一，在胎兒和成人腦中高表達，參與人類語言能力的發育。這些證據提示FOXP2基因可能是孤獨癥的易感基因。本研究采用以家系為基礎的研究方法，在181個漢族核心家系中，對FOXP2基因的三個單核苷酸多態性與孤獨癥進行關聯研究。傳遞不平衡檢驗和單體型分析顯示單核苷酸多態性與孤獨癥相關聯。提示FOXP2基因可能是孤獨癥的易感基因。2.15q11-q13：孤獨癥的細胞遺傳學的研究顯示該病與15q11-q13的染色體異常有關。細胞遺傳學異常提示孤獨癥易感基因位于該區域。需要指出的是Prader-Willi和Angelman綜合癥的患者有孤獨癥的癥狀,這些患者均有15q11—q13的改變。γ-氨基丁酸(GABA)是腦中主要的神經遞質,通過其受體起作用,GABRB3位于15q11-q13,因此,基因GABRB3被認為是一種重要的孤獨癥候選基因。為進一步探討GABRB3在孤獨癥易感性的作用,我們在漢族人群進行了孤獨癥與GABRB3基因的關聯研究。傳遞不平衡檢驗結果無統計學意義,但是單體型分析為陽性結果。這一提示GABRB3基因可能是孤獨癥的易感基因。3.6q16-21:在這一區域的谷氨酸受體6基因(glutamate receptor 6,GluR6 or GRIK2),在PARIS研究組對107個核心家系和59個患病同胞對家系進行的TDT檢驗中,得到了高度顯著的關聯關系,谷氨酸是腦內重要的興奮性神經遞質,GluR6在腦發育過程中表達,谷氨酸和它的受體直接參與認知功能,如學習和記憶：它們已被報道與數種神經和精神疾病有關?；谏窠浗馄蕦W的研究和在正常人使用谷氨酸拮抗劑出現與孤獨癥的相似表現,最近人們提出了孤獨癥的谷氨酸功能低下假說。傳遞不平衡檢驗和單體型分析,結果表明GluR6可能是一個孤獨癥的易感基因。4.SLC6A4:大量證據表明色氨酸調節腦發育的多個方面,包括細胞的分化,神經的向外生長和突觸的產生。另外,色氨酸轉運體抑制劑在減少刻板和重復行為方面作用顯著。色氨酸轉運體(serotonin transporter)對于調節腦的色氨酸能神經遞質和外周的5-HT的活動起著重要作用,30-50%孤獨癥患者及其一級親屬色氨酸水平升高。由于色氨酸轉運體基因(SLC6A4)的功能和在基因組中的位置,它被認為是一個重要的孤獨癥候選基因。為了檢驗中國漢族人群中色氨酸轉運體基因和孤獨癥的關系,我們對SLC6A4基因的多態性進行關聯研究。雖然傳遞不平衡檢驗結果為陰性,但是我們并不能除外色氨酸轉運體基因在孤獨癥易感性的微小作用。因此,對于色氨酸轉運體基因及其鄰近區域的基因需進一步的研究以確定其易感性。上面只是我們在孤獨癥分子遺傳學方面的初步工作,由于孤獨癥是一個多基因,異質性遺傳疾病,目前認為,涉及3-10個基因,下一步我們還要尋找易感基因,并對其功能進行研究,為闡明基因在疾病發生過程中的作用及相互關系奠定基礎。