唐氏綜合癥病因與診斷

　　唐氏綜合癥是第一個混合有精神發育遲滯的綜合癥之一，實際上，古代人對唐氏綜合癥的臨床表現已經有相當的認識，考古學家曾經挖掘出一個7世紀、有典型唐氏綜合癥的體征的顱骨。在16世紀的一些素描畫中也可見到某些具有唐氏綜合癥樣面容的兒童。1866年，一位叫John Langdon Down醫生第一次對唐氏綜合癥的典型體征包括這類患兒具有相似的面部特征進行完整的描述并發表，因此，這一綜合癥以其名字命名為唐氏綜合癥。1959年，研究人員證實了唐氏綜合癥是由染色體異常（多了一條21號染色體）而導致的。

　　染色體異常

　　三類染色體異常導致唐氏綜合癥的發生；21三體型(約占該病的95%左右),異位型(約占該病的4%左右),和嵌合型(約占該病的1%左右)。21三體型通常是由于在卵細胞減數分裂的過程I中，一條21號染色體不分離而導致的（見圖1）。異位型唐氏綜合癥包括長臂多余的一條21號染色體附著在14號染色體，21號染色體，或22號染色體上。嵌合型是指受精卵在有絲分裂期間染色體不分離而導致的，因此只是部分而不是所有的細胞存在缺陷。

　　研究表明，異位型的患兒與21三體型的患兒在認知或者說在臨床方面并沒有多大的差別?；蛟S由于三體型細胞和正常細胞相混合的緣故，嵌合型的患兒的IQ較其它兩型高，一般在10至30間，同時臨床并發癥發率也比異位型的患兒與21三體型的患兒少。

　　發病率

　　可能由于開展圍產期對唐氏綜合癥進行篩查和診斷的結果，其發病率自1970年的1.33/1000降到目前的0.92/1000。不少孕婦在孕晚期被發現其胎兒患有唐氏綜合癥。目前認為，唐氏綜合癥的發病率和孕婦的年齡有關。實際上，20歲的孕婦生下21三體型的患兒的可能性為1/2000，然而45歲的孕婦生下21三體型的患兒的可能性增至1/20。孕婦的年齡對異位型唐氏綜合癥的發病率并沒有多大的產生影響，而是約1/3這類患兒的父母親為異位型基因攜帶者，該患兒將父母親的異位型基因繼承下來。染色體核型分析可以檢查出這些父母親生下異位型唐氏綜合癥患兒的風險有多大。雖然21三體型的患兒男性發病率（59%）較女性高，而異位型的患兒多為女性（74%），但其機理目前仍未明了。

　　病因學

　　當一個個體的21號染色體上的"危險區"存在三倍體時,他/她將呈現出唐氏綜合癥的臨床特征。雖然未能確切地知道該區的三倍體是如何產生這一綜合癥的,但研究人員深信, 該區的三倍體加上在其相鄰的、由50個基因組成的相關基因組共同導致了這一綜合癥，即所謂的相鄰基因綜合癥。這類基因之一，例如編碼DYRK酶（雙重特異性酪氨酸磷酸激酶）的基因在如何將乙溴醋胺通道拼合起來的過程中起著重要的作用。雖然確切的發病機制尚未明了，但是自從20世紀80年代以來，研究人員在唐氏綜合癥的胚胎學和神經病理學方面已經取得了相當的進展。目前推測這類畸形可能是由于三倍體基因所決定的而不是胚胎發育過程中的變異所導致的。例如，雖然心臟可能按一般性的規律形成，但是將心臟分隔成兩邊的房/室間隔可能不能完全閉合。同樣氣管和食管也可能存在缺陷，從而導致氣管食管瘺或氣管和食管相連接。

　　檢查唐氏綜合癥患兒的腦部可發現其腦部存在著多種腦發育的異常，包括遲發性脫髓鞘病、神經元數目較少、突觸密度的減少、乙酰膽堿神經遞質受體減少。此外21號染色體上還發現有一個編碼淀粉樣物的基因，這類物質在阿爾茨海默病的大腦中同樣被發現，或許這一點可以解釋為什么成年的唐氏綜合癥患者患阿爾茨海默病的風險性隨年齡的增長而增加。隨著對21號染色體基因研究地深入，唐氏綜合癥以外的臨床表現的機理將會被更好地理解。

　　早期診斷

　　一般來說，35歲及以上的孕婦應在圍產期對唐氏綜合癥進行篩查。此外，許多產科醫生使用血液檢查在圍產期對一些年輕的孕婦進行唐氏綜合癥篩查。假如妊娠繼續至足月的話，在胎兒娩出前對唐氏綜合癥進行早期診斷，能使臨床醫生給家人提供遺傳咨詢服務和對新生兒提供適當的醫學評估。

　　由于有典型的體格特征，唐氏綜合癥患兒在娩出不久即可獲診斷。1982年，Rex和Preus根據以上八種典型的體格特征情況，制定出一個診斷指數，包括通貫掌（皮紋學）、（虹膜有色斑）、長耳、乳頭間距増寬、頸蹼和第一趾間隙増寬，以上幾種典型的體格特征對唐氏綜合癥的診斷準確率75%。然而，XXXY、XXXXY、和XXXX綜合癥的患者在新生兒期的臨床表現和唐氏綜合癥患兒極為相似，因此，所有懷疑患有唐氏綜合癥的新生兒都應該進行染色體核型分析，以便得出正確的診斷和為將來的妊娠提供正確的遺傳咨詢。

　　唐氏綜合癥的醫學并發癥唐氏綜合癥患兒幾乎每一個器官/系統出現異常的風險率都較一般兒童高。了解這類患兒可能發生的并發癥的基本常識能使醫療工作者對較常見病癥進行評估和處理,同時增強對其它潛在的醫學問題的警戒性。

　　先天性心臟病一個對唐氏綜合癥新生兒的隨機研究發現,2/3的這類患兒經超聲心動圖檢查發現有先天性心臟病, 最常見的病損為心內膜墊缺損(導致心房和心室相通)、房間隔缺損和室間隔缺損。先天性心臟病最嚴重的類型是肺血管阻塞，這一并發癥能導致充血性心力衰竭。唐氏綜合癥患兒這一潛在的致命并發癥進展較患有相同性質的心臟病但有正常染色體患兒要快得多。

　　感覺功能缺損

　　聽覺和視覺障礙的發生率在唐氏綜合癥患兒中是明顯增加的。一項隨機對77名存活的唐氏綜合癥患兒的研究發現，超過60%的患兒有眼部障礙，需要治療或監控。這類疾患中最常見的是屈光誤差、斜視、眼震、瞼緣炎、淚管阻塞、白內障、上瞼下垂。在進行一般兒科健康檢查后認為沒有眼部障礙患兒當中,經過眼科醫師的檢查,實際上有35%的患兒有不同程度上的眼部障礙。因此，在生后的頭幾周，唐氏綜合癥患兒需要定期的眼科檢查。

　　唐氏綜合癥患兒大約有2/3的人出現聽力喪失，可以是傳導性的、感覺神經性的，也可以兩者兼之，可以只發生在一側，也可以兩側都是。傳導性耳聾可以是由于咽喉后結構狹窄引起的，也可以由于自身免疫力缺陷，易感患兒反復出現耳部感染所致。由于扁桃體和腺樣體增大導致上呼吸道阻塞, 這些患兒可以發生睡眠呼吸暫停。

　　內分泌系統的疾病

　　大約有1/141的唐氏綜合癥新生兒出現先天性甲狀腺功能低下癥，約為正常人群的28倍。此外，大約有30%~50%的年長兒表現為亞臨床型先天性甲樁腺功能低下癥。在一個研究中發現，約7%的這些患兒最終發展為甲樁腺功能低下癥。大約250個唐氏綜合癥患兒中有一個患有糖尿病，約為正常人群的2倍。

　　從生長模式方面來說, 唐氏綜合癥患兒第一年的體重增長相對其身高而言是較輕的，但是，接下來幾年的情況卻是相反的，在兒童期的早期，半數的患兒是超重的。然而，唐氏綜合癥患兒相對于正常同齡兒，其活動強度相同，但消耗的熱卡卻較少。這一機制是唐氏綜合癥患兒的靜息代謝率較低，因而他們以較少的熱卡就能夠獲得相同的體重增加量。

　　此外，由于體重超重，唐氏綜合癥患兒呈矮胖體型，成年男性的平均身高為5英尺，成年女性的平均身高為4.5英尺。一些研究表明，生長激素對唐氏綜合癥患兒的生長發育產生影響，短期加速其生長。但是，給予生長激素治療對唐氏綜合癥患兒最終的身高增長是否有作用，目前仍未明了。常規用生長激素治療對唐氏綜合癥患兒進行治療的安全性和倫理學問題仍需要做進一步的探討。