2010年孤獨癥領域科研進展回眸

　　2011年1月4日“孤獨癥之聲（Autism Speaks）”首席科學家杰莉·道森發表新年致辭，審視了2010年孤獨癥領域的科學進展，概括了本領域各項重大突破。隨后，“孤獨癥之聲”又在1月14日公布了“2010年十大孤獨癥科研成就”，包括改進了的ASD治療方法和更好的篩選手段，新的臨床護理指南，以及對潛在的孤獨癥生物學更深入的了解。為了節省篇幅和讀者的閱讀時間，作者根據上述兩份材料進行了綜合編譯，與家長和專業人員共享。（有興趣的讀者還可以在協會網站找到全部譯文）

　　一、         語言發展的測量技術取得了進展

　　兒童早期語言發展一直是難以測量的，來自美國和奧地利的一個研究小組使用一種日夜記錄儀記錄下一天之中兒童在自然狀態下的全部發聲。他們發現通過對發聲的節奏和音節的模式進行分析，能夠可靠地把孤獨癥兒童、語言發育遲緩兒童和正常發育兒童這樣的三組兒童區分開來。

　　該裝置自重1/8磅（約57克）可以佩戴在幼兒的衣服上。研究團隊采集的數據包括232名兒童的1486份全天錄音，記錄下的發聲達310萬次以上。研究發現，孤獨癥兒童的發聲模式有其特點，跟正常發展的兒童不同；構成音節的能力是語言進一步發展的重要預報依據。

　　如果進一步的獨立研究能夠證明其有效性，那么，由于便于攜帶以及相對的使用簡便，可能提供另一種有益的孤獨癥篩選工具，跟傳統的孤獨癥篩選和診斷方法一起使用，增加診斷性評估的可靠性，從而確定干預的類型和時機。

　　二、養育者本身就能夠有效地進行各項共同參與（joint engagement）技能的教學

　　無數研究表明，那些吸引父母或養育者進行共同溝通（如指點感興趣的東西，引導對方去注意物件）的孩子，學會語言會快得多。這些稱之為共同注意（joint attention）的技能，在孤獨癥幼兒身上受到顯著損害，因此一向是早期干預計劃的目標。

　　在一項研究中，研究人員讓家長/養育者，而不是臨床教師，來從事旨在增加孤獨癥幼兒的社會化溝通數量的干預。38對養育者及其21-36個月大的學步孤獨癥幼兒被隨機指定到治療小組或對照組。

　　隨機對照試驗證明，相對簡單的養育者介導的干預方法能夠提高孤獨癥學步兒童的社會互動、共同注意以及游戲技能，而且在干預終止后的一年中或者得以維持，或者得以提高。雖然對父母介導的干預好處跟治療師介導的干預的好處并沒有進行直接的對比，但是就廣泛傳播對患有孤獨癥譜系障礙的幼兒的有效干預方法而言，父母介導的模式可能證明是一種經濟劃算的辦法。

　　三、低出生體重嬰兒及早產嬰兒ASD風險增加

　　隨著醫學及保健科學的進展，懷孕33周之前出生的嬰兒存活量增加。今年，研究發現在33周前出生或者低出生體重（少于3磅5盎司，約合1389克）的嬰兒中患孤獨癥的風險增加。

　　英國研究人員對全球范圍4-14歲這群兒童進行了研究，并對多動（ADHD）、孤獨癥、品行障礙、恐懼癥、認知遲滯及情感問題等多種多樣的行為后果進行了篩選。追蹤研究表明，跟正常分娩的同齡人對比，大約23%的孕齡不足的兒童患有上述疾病中的一種，最為常見的是ASD。

　　另一組研究人員對出生后曾經在初生兒監護室待過的兒童的行為發展進行了考察，他們發現，從NICU出來的兒童ASD的患病率跟一般人群沒有區別，而被診斷患有ASD的從NICU出來的兒童更加可能是早產兒或低出生體重的兒童。

　　什么樣的機制可以解釋早產或低出生體重成為ASD風險因素的原因和途徑？早產對大腦發育的影響似乎是各種各樣的。早產的神經生物學作用可能是更大范圍的認知、注意力以及功能性障礙的組成部分。另一方面，早產也可能跟對許多環境因素的敏感性增加相聯系。

　　四、孤獨癥譜系障礙神經網絡不平衡的新證據

　　我們對ASD生物學的許多方面的了解來自對孤獨癥發生率很高的單個基因障礙的研究，例如脆性X綜合征、結節性硬化癥以及Rett氏綜合征等。當前的理論假設，孤獨癥跟大腦過度興奮（over-excitation）相聯系。大腦中興奮與抑制的適當平衡對于正常功能是至關重要的。原先的研究揭示，存在著過多的興奮性神經傳遞素——谷氨酸鹽，引起了局部網絡的過度興奮。

　　2010年11月Huda Zoghbi 博士和同事們在《自然》雜志上報告，在一個新的動物模型中，抑制性神經傳遞素GABA（γ-氨基丁酸）的缺少，也會導致神經細胞網絡的過度興奮。

　　在Zoghbi實驗室工作的博士后Hsiao-Tuan Chao 領導的研究團隊運用分子工具，證實了MeCP2參與GABA的生產，這一新發現具有重大的意義。Chao 博士說：“這些研究成果也許是第一次揭示出了，出于各種各樣的原因，釋放GABA的神經細胞的細微功能損害，都可能導致像孤獨癥一樣的神經精神系統的障礙。”

　　重要的是，識別出一種生物學通路能夠開啟治療可能性的大門，并跟已經在測試管道中的治療方法建立起了聯系。

　　五、新的顯像技術為孤獨癥提供證據

　　盡管人們進行了長達幾十年的努力研究，孤獨癥仍然是根據行為來解釋的一種障礙，并沒有任何生物學標記。新的顯像方法旨在帶領我們接近以生物學為基礎的ASD篩選檢驗。

　　Declan Murphy博士和同事們把核磁共振大腦結構成像與精密的機器學習方法結合到一起，根據大腦容積的五個不同局部測量值（例如大腦皮層的厚度）的細微差別來進行分類，精確度達到90%之多，而掃描僅花費15分鐘。

　　作者提醒，該技術仍然遠不能夠替代傳統的診斷標準。不過，大腦解剖學的早期變化有可能作為ASD風險的敏銳指標。當前科學家們正在運用大腦影像對具有ASD風險的嬰兒進行評估，來弄清楚這些測量值能否提供早期發現該病的新方法。

　　影像技術還有望作為檢測治療成效一種具體的方法。是否能夠在核磁共振成像中看到行為改善帶來的可測量到的變化？時間將做出判斷，但是2010年將在人們的記憶中把影像作為生物學指標的標志性的一年。

　　六、ASD患者線粒體功能失調比以往想象的更為普遍

　　2010年的另一項研究標志著我們對ASD生物學的了解取得了進一步進展。最近一期的美國醫學會會刊上，Cecilia Giulivi和同事報道，在小樣本的ASD兒童中線粒體障礙的患病率比原先發現的要高得多。

　　跟原先的研究不同，這些研究人員研究的是血樣，尤其是含有較多線粒體的淋巴細胞（白細胞）。Giulivi開發出了把這些線粒體分離出來的方法，以及測量將營養物轉化為能量的酶鏈的功能的方法。

　　ASD兒童線粒體酶活動比預期的低下，線粒體的功能不是最佳。10名ASD兒童中有5名線粒體DNA的拷貝數比預期的要多，提示身體正在設法補償線粒體功能不佳。尚不知道，這項研究中發現的線粒體功能失調是否是孤獨癥的原因或后果?？墒?，我們確實知道，線粒體功能失調可能放大了大腦功能失調。

　　識別線粒體功能失調的好處在于，通過飲食，鍛煉以及在某些情況下給與補充劑，線粒體功能失調的患者能夠得到顯著的改善。我們期望在未來一年中看到這項研究的發展。

　　七、孤獨癥基因組計劃識別出了涉及ASD的新基因和新的通路

　　2010年6月，作為國際孤獨癥遺傳學研究聯盟的孤獨癥基因組計劃（AGP）公布了他們根據對孤獨癥患者大樣本分析的結果，激動人心之處在于孤獨癥新的遺傳學病因和生物學機制的發現，以及這些發現有望開發出新的診斷學和治療方法。

　　通過對拷貝數量變異(CNVs)的識別，發現了新的孤獨癥風險基因——罕見的基因組內細微的插入或刪除，似乎在孤獨癥患者身上破壞了比在一般人身上更多的基因。一些這樣的CNVs被認為“具有高度滲透力”或者足夠的破壞力，本身就能夠引起孤獨癥，而另一些只是提高了孤獨癥風險，也許要跟其他的遺傳因素和環境風險因素相互作用才引起孤獨癥。而且，雖然許多CNVs是遺傳的，有一些則是“新的（de novo）”意思是說，僅在兒童身上發現，而不是在他們的家長身上發現。

　　識別出涉及孤獨癥的新的生物學通路，增加了找到針對這些通路、幫助恢復通路功能的藥物的機會。

　　八、研究人員利用ASD人士的皮膚細胞“創造”了神經細胞

　　2010年10月加利福尼亞的科學家們從Rett綜合征（一種跟ASD相聯系的疾?。┗颊叩钠つw樣本中生成了干細胞，叫做可誘導多能性干細胞，即iPSCs。這種干細胞對于孤獨癥在細胞水平上究竟是怎么一回事提供了最初的線索，提供了測試孤獨癥治療方法的一種新的、意義重大的途徑。

　　干細胞是我們體內作為成熟細胞供應源的原始細胞。干細胞為創立新的實驗室模型，也為篩選藥物提供非常寶貴的資源。這種“培養皿中的疾病”技術已經實現。Alysson Muotri博士領導的研究人員已經報道了他們在創造、研究以及治療iPSC方面取得的最初成功。論文的第一作者，Carol Marchetto博士進一步擴展了iPSCs的功能。她應用了兩種以不同方式補償引起Rett氏綜合征的突變基因MeCP2作用的藥物（胰島素樣生長因子IGF1和慶大霉素）。

　　擁有這些干細胞的意義不僅在于我們正在接近揭示出孤獨癥的生物學之謎，更重要的是對藥物篩選，以及最終根據每一個患者自己的神經細胞對那種治療藥物的反應，提供量體載衣式的的治療藥物，使得孤獨癥個性化的藥物不再僅僅是夢想。

　　九、一項開創性研究對ASD兒童的同胞最初出現的孤獨癥征兆進行了考察

　　加州大學戴維斯分校的Sally Ozonoff博士和她的同事們一直在追蹤其同胞患有孤獨癥、因而具有孤獨癥風險的一批嬰兒，他們在嬰兒月齡為6、12、18、24、36時進行了仔細的觀察。他們把25名后來患有孤獨癥的高風險的嬰兒，跟另外25名低風險嬰兒做了比較之后發現：后來患有孤獨癥的嬰兒，在6個月時沒有顯露任何可以觀察到的征兆。在早期這些嬰兒有視線接觸，會發出聲音并對他人微笑?？墒?，在6-12個月時，這些嬰兒逐步喪失他們的社會化技能，而低風險嬰兒繼續在語言和社會技能方面取得進步。

　　這項對早期發病的孤獨癥患兒身上能夠觀察到的最初征兆的研究結果提示：在一歲之前發現孤獨癥癥狀應當是可能的，至少對于早期發病的孤獨癥兒童而言是如此。篩選的工具應當把注意力集中在嬰兒在6-12個月展現的社會溝通技能方面，諸如注視、發聲以及對他人微笑等。Ozonoff博士強調要對嬰兒篩選多次，因為這些技能的喪失可能是非常逐步的。

　　十、針對胃腸道疾病的新臨床指導原則

　　胃腸（GI）疾病是ASD兒童家長通常關心的問題， 2010年1月，《兒科學》雜志發表了“ASD兒童胃腸障礙的評價、診斷和治療的共識聲明及建議書”。這些建議是推進內科醫生在孤獨癥兒童醫療管理中對獨特挑戰了解的重要一步，也是開發出適用于所有ASD兒童的標準化護理的循證指南另一步。

　　作者指出：“識別和描述ASD患者腸胃功能失調的首要困難在于許多患者存在溝通困難。”他們進一步強調：“護理人員能夠，也應當了解，孤獨癥兒童的一些行為問題，可能就是潛在的疾病的首要或者唯一的征兆。”

　　論文作者之一，醫學博士George Fuchs說：“建議書為臨床醫生提供了重要的指導，使之適應當前的對孤獨癥兒童的護理實踐（腹部疼痛、慢性便秘以及胃食管反流）”。我們期望這些數據將促成循證指南的建立，以支持ASD患者胃腸疾病的最佳醫療實踐。

　　當然，2010年孤獨癥領域的科研成就，不可能正好是上面提到的10項，杰莉·道森在她的新年致辭中還談到了以下幾點：(未完待續）