家長一點通:
脆性X綜合征(fraGIleX syndrome)是近年新認識的一種X連鎖的遺傳性疾病，臨床以智力低下、巨睪癥、特殊面容、語言行為障礙為特征。主要為男性發病，女性可有異常表型。本綜合征由Lubs(1969)最先報告，他發現一個3代有X連鎖智力低下的家庭中4名男性患者與另一家庭中2名智力低下的男患者以及他們母親、姨母X染色體長臂末端有一"細絲部位"，細絲遠端為隨體樣結構。Sutherland(1977)根據細絲部位易于斷裂而造成遠端隨體樣結構的丟失，而稱此細絲部位為脆性部位，此X染色體即被稱為脆性X"染色體，并用G顯帶方法證實該脆性位只在Xq27或Xq28部位;MullIGan(1985)將其準確定位于Xq27.3帶上。以后大量的研究表明脆性X染色體與X連鎖智力低下密切相關，本綜合征是人類智力低下的常見病因之一，發生率僅次于Down綜合征。男性群體中發生率國外報道約為0.19~0.92‰，國內估計約為0.59%。，在男性智力低下中約占10~20%;女性攜帶者為2/萬，在女性智力低下的患者中約10%為雜合子。
[發病機理] 越來越多的研究表明:脆性X綜合征是不同于其他典型的X連鎖隱性遺傳;性疾病。臨床表現出許多復雜遺傳現象:①存在非全顯性 (non-penetrant，NP)現象，即只有80%的男性患者和30~40%的攜帶者有ra(X)表達；?、诩s30%女性攜帶者表現出智力低下等臨床癥狀，這一頻率遠高于其他X連鎖隱性遺傳疾病?、塾行┲橇φＧ覠oFra(X)表達的男性可通過其女兒遺傳這一疾病。
關于Fra(X)產生的機理尚不清楚，此方面的研究在分子遺傳學領域較為活躍。通過對Fra(X)家系中一些遺傳學現象的分析，結合分子生物學的研究成果曾對其發生機制提出了以下假說:如可移動因子插入假說、多聚嘌呤/多聚嘧啶擴增假說、富含嘧啶DNA順序重組和擴增假說，不穩定前突變假說、常染色體阻抑基因效應假說等。最近分居于法國、澳大利亞和美國的3個研究小組已各自從酵母人工染色體中分離出跨越Fra(X)位點的基因片段，并且證明患者該位點發生了以下兩部分突變:①圍繞CPG島的甲基化:在CPG島(常發現于基因5'-末端)分布著一簇稀有酶切位點，并確認在患病個體與正常傳遞個體之間存在甲基化的不同；另一組的研究亦表明圍繞CPG島的一些限制性酶切位點中的CG二核苷酸順序在正常及正常傳遞者男性中是未甲基化的，而在受累個體中卻明顯甲基化了。②插入或擴增引起(CGG)。重復的延長:他們發現在正常傳遞男性中存在有一個DNA插入序列，并且傳遞給其女兒，在遺傳了該突變的下一代個體之間，可以見到該插入片段增加。
隨著Fra(X)兩側DNA標記研究的進展，使得DNA多態性標記與Fra(X)之間的距離更加接近，相信隨著研究的深入，將會有更接近Fra(X)位點所在的DNA探針出現，直至達到分離出Fra(X)位點所在的DNA順序，從而促進對Fra(X)分子機制的深刻了解。
[臨床表現] 不同年齡和性別的Fra(X)綜合征患者臨床表現可不同，而且同一癥狀的程度也可不同。男性患者絕大多數具有典型臨床表現，女性70%為智力正常的攜帶者，只30%女性雜合子表現出不同程度智力低下。
1. 智力低下:男性患者中度以上智力低下者占80%以上，女性多表現為輕度智力障礙、學習困難或IQ正常。Borghgraef等對青春期前的患者進行研究表明學齡前組多為輕度智力低下，學齡組大多為中~重度智力低下，對7例進行追蹤觀察研究提示隨年齡增長，智力水平下降?；颊哂嬎隳芰Σ?，無數字的基本概念，只能機械計數，抽象思維及推理能力方面均有明顯缺陷，概念形成及完成任務的能力也明顯降低。
2. 語言障礙:為本綜合征常見的特征。多表現為會話和言語表達能力的發育嚴重遲緩，學語年齡延遲、詞匯量少、語言重復單調，模仿語言、持續語言。HanSOn評價了IQ≥70的10例男性患者的語言特征，發現9例有特征性語言障礙----- 碎語，表現為講話速度快而起伏不定，語言、詞或短語的重復。
3. 行為障礙:絕大多數患者有多動、注意力不集中，以年齡小者較為突出，隨年齡增長而減輕，多動的程度與IQ無關，甚至IQ較高者更明顯，孤獨癥也較常見，Hagerman等報告50例本病男性患者幾乎都有某些孤獨性特征，90%有對眼凝視回避，88%有拍手、咬手或刻板動作。大多數患者表現為膽小、羞怯、溫順，但有少數脾氣煩躁和倔犟?？捎凶詺埇F象，主要發生在受挫折或刺激后。
4. 特殊面容:包括頭圍增大、臉長、前額突出、虹膜顏色變淡、耳輪大、腭弓高、嘴大唇厚及下頃大而突出等。女性智力低下者中，面部異常更多見(50%)，智力正常組則較少見(14%)。
5. 巨睪癥:為特征性改變，多數在青春期發生，年幼兒少見，但有報道5個月嬰兒表現有巨睪。一般認為睪丸體積大于正常同齡人的最高值即可稱巨睪。正常成年人平均睪丸體積為18cm3；大于25cm3，者為巨睪。測量睪丸體積的公式為 (長X寬)2，Xπ/6。
6. 癲癇:有報道本綜合征患者中癲癇的發生率為25~45%，其發作的起病年齡、睡眠期易出現發作和/或EEG異常，以及對抗癲癇藥反應良好等特點與中央-顳棘波型良性兒童癲癇相似。癲癇發作類型以強直陣攣性發作多見。其次為復雜部分性發作，發作一般不頻繁，開始于兒童或青少年，成年后癥狀消失，EEG常見為一側或兩側顳葉的中、高波幅棘波，睡眠狀態下多見，臨床無癲癇發作的患者也可見此EEG異常。
7. 其他異常:可有共濟失調、健反射亢進、伸性蹄反射、險痙攣等神經系統體征。還可有結締組織功能失調表現，如可過度伸直指關節、大手、大足、二尖瓣脫垂、主動脈延長等。皮紋異常有弓形紋、反箕形紋增多，而正箕形紋減少，指崎紋總數和絕對哨紋數值增高。此外患者出生體重增加。男性患者性腺功能低下，成年患者陰毛呈女性分布和乳房女性化，可生育。女性生育能力增強，智力低下者更甚。
[實驗室檢查]
(一)染色體檢查 為確定本診斷的重要方法。通常在低或無葉酸和胸腺略陡的培養基中精神發育遲滯137進行培養。5-氟脫氧尿苷及氨甲喋呤可使Fra(X)染色體表達率增高，另據Yunis報道，5-氟氧尿苷和咖啡因相繼處理可使Fra(X)表達率增高，但大量實驗證明，即使在最理想的培養條件下，也不可能在帶脆性X染色體的個體所有中期細胞中均能發現Fra(X)染色體，通常Fra(X)表達率不超過50%。
(一)染色體檢查 為確定本診斷的重要方法。通常在低或無葉酸和胸腺略陡的培養基中精神發育遲滯137進行培養。5-氟脫氧尿苷及氨甲喋呤可使Fra(X)染色體表達率增高，另據Yunis報道，5-氟氧尿苷和咖啡因相繼處理可使Fra(X)表達率增高，但大量實驗證明，即使在最理想的培養條件下，也不可能在帶脆性X染色體的個體所有中期細胞中均能發現Fra(X)染色體，通常Fra(X)表達率不超過50%。
在Fra(X)綜合征的家系中，男性患者絕大多數有Fra(X)表達，其表達率為2~60%;正常表型的男性也可有Fra(X)陽性，成為正常表型的男性傳遞者(這種正常男性傳遞者通是男性患者的外祖父)。在女性雜合子中，一種為智力低下者，有脆性 (X)表達，其表達率可高達7~41%，另一種為智力正常的攜帶者，常無脆性X表達，即使有表達者，表達率低于5%。在女性中Fra(X)表達率與智力低下程度呈正相關，與年齡呈負相關，而在男性中則無以上相關關系。此外脆性X的表達有遺傳異質性，即在某些家系的表達率高于另一些家系。
(二)其他 CT掃描可有不同程度腦室擴大、腦萎縮、腦積水、巨腦畸形、小頭畸形等，CT 異常與智力低下的嚴重性無關。Reiss等應用MRI發現Fra(X)病人小腦蝴后部明顯縮小 ，且蚓后部大小與年齡缺乏顯著相關性，提示小腦蚓部系發育不良而非萎縮。EEG可有慢波、尖波或局灶性尖-慢波綜合等改變。
[診 斷) 根據家族性男性發病的智力低下、巨睪、大耳等臨床特征，進一步做染色體檢查可以確定診斷。MIGuel認為實驗室診斷脆性X綜合征需Fra(X)的表達率＞2%，Herbst提出診斷Fra(X)攜帶者其表達率要＞1%。1989年第四屆國際脆性X和X連鎖智力低下專題會議上，與會代表認為檢測Fra(X)，至少要用2個誘導系統，而不是單獨使用葉酸缺乏系統，而且至少要分別觀察被檢者短期全血培養的100~150%個細胞。
采用羊水細胞、絨毛及胎血進行Fra(X)的產前診斷已獲成功。研究表明絨毛和羊水細胞誘導Fra(X)的表達率比胎血低，所需時間長。但經皮取胎血風險大于羊膜穿刺和絨毛檢查，且經驗較少，尚未普及。
由于Fra(X)綜合征存在上述復雜的遺傳方式，應用細胞遺傳學技術已不能滿足臨床需要。目前通過Fra(X)家系基因連鎖分析研究，認為在相當一部分家系中利用Fra(X)兩側DNA限制性片段長度多態性 (RFLPS)進行基因診斷是可行的。
[治 療] 采用葉酸治療。劑量一般為0.5~2mG/kg/日。能改善患者行為和運動能力、語言質量等，一般認為對智力改善不明顯。對成年患者無效。有研究表明葉酸治療后脆性X表達率 降低，但有作者認為此現象的產生是患者口服葉酸后對無葉酸培養時產生的一種"污染效果 "。最近有報道其他治療尤其是中樞神經系統興奮劑效果明顯優于葉酸，多數Fra(X)男性和受累女性出現注意力缺乏、活動過度，興奮劑如哌 醋甲酯、右旋苯異丙胺，以及抗癲癇藥苯妥英鈉均可試用，在相對低劑量時患者反應最佳，劑量太大時易出現情緒不穩和愛發氣等現象。Fra(X)男性常需治療的行為問題是間歇性暴躁，最常應用硫醚嗪，也有報道用β-- 阻滯劑如心得安、納多洛爾和鋰劑治療有效。
[預 防] 脆性X陽性者均應做家譜調查，發現雜合子進行遺傳咨詢和產前診斷。發現脆性 X陽性的男性胎兒應終止妊娠，如為陽性的女性雜合子，則可能為Fra(X)攜帶者或輕度智 力低下患者。
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