2008年孤獨癥領域的科學成就

親愛的朋友們：

去年六月一個陽光明媚的下午，搬家車到達我們在北卡羅萊納州的新家，在試圖越過車道時陷在了排水溝中。幾分鐘之后，一位警察前來指揮交通，同時一輛巨大的拖車把搬家車拖出排水溝。在我們焦急地等待的期間，我同那位年輕的警官嘮了起來，最后他問我為什么從西北部搬到東南部來，我解釋說我到一家叫做孤獨癥論壇的機構去擔任新的工作，這家機構的總部設在東海岸。他的表情嚴肅起來，平靜地說他的大兒子被診斷為患有孤獨癥，現在他又為他的第二個兒子擔心。在接下來的半小時左右的時間里，我們談論著他對小兒子的擔心、他的希望以及他對大兒子的愿望。那個時刻再一次肯定了我擔當孤獨癥論壇首席科學家這份新工作的決定是正確的——說明了我們為孤獨癥論壇工作的意義：讓這位年輕的警官和他的孩子們一樣的人們的生活變得輕松一些。

我到達北卡以后，第一個與我交談的人，竟然是某個家有孤獨癥患兒的斗士，這是一件毫不令人驚訝的事。孤獨癥的患病率居高不下意味著孤獨癥實際上涉及到每一個人。幸運的是，由于科學研究的進展、人們對孤獨癥的了解和宣傳日益增多，這位父親不僅了解到他幼小的孩子患有孤獨癥，而且已經懂得他的第二個孩子存在患孤獨癥的高風險；他還將掌握如何對他的兩個孩子提供最佳幫助的路線圖。因為他居住在北卡，他能夠享受該州政府資助的早期診斷計劃，這個計劃免費提供給該州的所有居民。但是，我們前面的路還很遠。那張路線圖仍然充滿著眾多彎路、死胡同，路上崎嶇不平。對于一些家長來說，該路線圖引導他們的孩子得到了積極的結果，而對另一些家長而言，該線路圖似乎沒有提供什么幫助?；仡?/SPAN>2008年，我們已經前進了多少？擺在2009年前面的挑戰是什么？晚些時候，我們將在電子版孤獨癥論壇通訊上突出介紹“孤獨癥領域最重大的10項科學成就”。眼下我提供給大家的只是一位科學家對去年取得的科學成就的觀察以及對未來一年的簡要展望。

關于孤獨癥的病因，在2008年我們了解了一些什么東西？2008年初，令人興奮的是，來自芝加哥大學的蘇珊?克里斯蒂娜博士、來自孤獨癥聯盟的馬克?戴利博士、來自孤獨癥論壇所資助的孤獨癥基因組計劃的斯蒂夫?謝爾勒博士幾乎同時報道了，16號染色體上的DNA的缺失和復制，能夠解釋1-2%孤獨癥病例中的病因。在這一染色體區域有DNA缺失的個體具有很高的患孤獨癥的風險。如果把引起孤獨癥的其他已知的遺傳障礙加在一起，現在我們已經能夠對10-15%孤獨癥病例中基因方面的病因做出解釋。

在16號染色體這一區域，跟大腦功能有關的大約有25個基因?，F在的探索方向是，究竟那些基因中的哪一個有可能引起孤獨癥?，F在一些醫院正在定期對這些類型的缺失和復制進行篩選，作為對懷疑患有孤獨癥的兒童的標準診斷檢查的組成部分。

三位領軍的科學家和他們的合作者（丹?吉施溫特醫學博士、馬修?斯戴特醫學博士和阿à文特?夏克à瓦蒂博士）報道了新的證據，一個叫做接觸蛋白關聯蛋白樣2(Contactin Associated Protein-Like 2，CNTNAP2)的基因是孤獨癥的風險基因，非?？赡軙绊懙侥行哉Z言發展的神經回路（neural circuitry）的發育。先前的研究曾經表明，CNTNAP2上一種罕見的突變跟癲癇、語言發育延遲以及孤獨癥相聯系。發生這種罕見的基因突變的孩子們通常在14-20個月之間會癲癇發作，隨之出現語言、學習能力以及各種社會技能的倒退。吉施溫特博士是這些報道之一的第一作者，他是孤獨癥論壇科學評審小組和科學咨詢委員會的成員。對CNTNAP2的研究利用了由孤獨癥論壇資助的孤獨癥資源交換中心（AGRE）的數據。值得注意的是，僅僅在十年前，我們甚至還不知道到哪兒去尋找于孤獨癥有關的那些基因。而現在科學家們已經識別出了若干個特定的孤獨癥風險基因。發生這種情況，在很大程度上是由于全世界的科學家開始在大型合作研究中把他們的基因數據匯集到一起共享。孤獨癥資源交換中心的數據庫以及AGP項目（二者都是孤獨癥論壇所資助的大型基因數據庫）在這些科學發現中發揮著核心的作用。隨著我們對孤獨癥易感基因的了解越來越多，我們必將能夠對那個家庭的二兒子進行這些基因的篩查，以便盡早開始早期干預。而且通過了解到哪些基因涉及孤獨癥，我們必將開始懂得孤獨癥的生物學基礎。

2008年也見證了若干關注孤獨癥的可能環境風險的報道，據報道，與孤獨癥風險相聯系的環境因素有：母親在懷孕期間服用癲癇藥物；早產；出生前接觸高濃度殺蟲劑；嬰兒期癲癇發作；生活在降雨量很大的地區；在四月、六月以及十月出生等。乍看起來，其中一些環境因素很難理解。為什么雨多的地區患病率會較高？因素之一可能是維生素D不足。有足夠的證據證明，維生素D在大腦發育和大腦功能方面具有重要作用。去年孤獨癥論壇資助了一項研究，去追蹤研究這一假設。在在四月、六月以及十月出生又是怎么一回事？在一篇論文中報道這一新發現的是安迪?茲莫曼醫學博士、克雷伊格?紐廈甫博士以及他們的同事們。紐廈甫博士是一位流行病學專家，也是孤獨癥論壇科學咨詢委員會以及科學評論小組的成員。紐廈甫博士和他的同事們注意到，在孤獨癥譜系障礙（ASD）中存在著季節性趨勢，這支持在出生前和圍產期起作用的一種非基因因素。這些因素可能是病毒感染，氣溫或者荷爾蒙的波動以及接觸有毒環境等等

也許，在2008年，再也沒有任何報道的影響比得上漢納?波林（Hannah Poling）的案例。這是一個患有線粒體障礙的孩子，他在接種了復合疫苗之后患了孤獨癥。一項疫苗傷害賠償裁定書承認，疫苗可能是幼小的漢納患孤獨癥的原因。這一案例引起人們對線粒體障礙作為一種潛在的疾病的作用——使得孩子更加容易受到疫苗反作用的傷害——產生越來越大的興趣。這一裁決之后，孤獨癥論壇已經資助了兩位世界級的線粒體障礙專家——醫學博士道?華萊斯以及醫學博士理查德?哈斯，對孤獨癥中的線粒體障礙的患病率和本質進行一項大規模的研究。華萊斯博士是孤獨癥論壇科學咨詢委員會的成員。

就像把拼圖塊擺滿龐大復雜圖案的一角一樣，過去十年左右的遺傳學研究開始使孤獨癥的生物學基礎顯現出來。尤其是，一些科學發現提示：孤獨癥及常常導致孤獨癥的相關發育障礙，例如Rett綜合癥，都是由神經元之間的連接（synapses）不正常引起的。有若干個可能影響神經元連接功能的途徑。其目的是最終能夠干預和糾正這些生化方面的不正常，使神經元功能回復到正常。去年報道過的令人激動的發現之一，正是在結節性硬化癥的小鼠模型中這樣進行的。結節性硬化癥（TSC）是一種由TSC1或者TSC2基因突變引起，導致弱智、孤獨癥以及癲癇的遺傳性疾病。通過鈍化小鼠的這個基因的作用，有可能模擬結節性硬化癥。這些小鼠會有學習和記憶方面的問題。加利福尼亞大學洛杉磯分校的阿爾西諾?席爾瓦博士和他的同事們證明，這些學習方面的缺損和海馬區的生化通路的極度活躍有關，而海馬區是涉及學習和記憶的一個大腦結構。于是他們引進一種抑制這一通路的治療方法，來消除小鼠學習方面的缺損。這個從遺傳疾病中“復原（recovery）”的實例代表著我們對待各種發育障礙的思路方面轉變的范例。過去人們認為讓某一發育方面的綜合征逆轉是不可能的。而這些成果表明，病狀是可以逆轉的——受到影響的大腦環路并沒有萎縮，而是仍然處于未完全發展的狀態，因而隨后可能以這樣一種方式激活來修復該綜合征的后果。這篇報道，以及其他證明對脆性X癥、Rett綜合征取得相似結果的報道，都提示潛在的功能性大腦回路處于潛伏狀態，可能通過生化操作加以糾正。去年，孤獨癥論壇資助了聯合王國的阿德萊恩?伯德博士去擴大Rett綜合征小鼠模型的這一類型的研究。雖然從小鼠模型到對人類的治療的轉變將是極大的挑戰，但是這些發現恰恰正在激勵著全世界的科學家去追求那個目標。實際上，基于小鼠模型的研究，在脆性X癥和結節性硬化癥方面，去年已經投入了人類臨床試驗。展望2009年，這一領域的研究有希望成為最激動人心的研究。

當前還沒有任何能夠早期識別孤獨癥的分子遺傳標志或者生物學測試?？墒窃谌ツ?，醫學博士郡?坦和他的同事們報道了一種潛在的孤獨癥生物標志物，可能根據血斑點加以測量。這種生物標志物是分泌性淀粉樣前體蛋白-甲（secreted amyloid precursor protein-alpha ，sAPP）。他們在研究中發現，60%患有孤獨癥的孩子表現出sAPP增加。另一種潛在的早期生物標志物是由Judy Van de Water博士和 Lisa Croen博士報道的，Croen博士是孤獨癥論壇科學咨詢委員會的成員，這兩位科學家測量了母親在懷孕中期時母體的抗體對胎兒的反應，這些母親參與了加利福尼亞州產前篩選計劃。他們發現，患孤獨癥孩子的母親們在懷孕期間，這種免疫標志物的水平很高。約翰?霍普金斯大學的一群科學家也報道了相似的結果。孤獨癥論壇繼續資助大量孤獨癥早期發現方面的研究，這些研究基于行為方面和生物學方面的標志物，包括這些免疫標志物與已經識別出是風險因素的基因的相互作用方式等。

早期發現和早期治療無疑會給孤獨癥患者帶來更好的結果。在2008年出版了第一批經同行評審的關于通過早期干預使孤獨癥得到矯治和預防孤獨癥為主題的科學論文。Debby Fein博士是孤獨癥論壇科學咨詢委員會成員，他一直在記錄過去幾年之中孤獨癥得到矯治（recovery）的案例。Fein博士審查了3%-25%的孩子們不再被診斷為孤獨癥并具有正常的認知、適應以及社會能力的證據。矯治效果的早期預測因子包括智商提高、接受性語言和模仿技能的改善，但不一定是孤獨癥的癥狀的嚴重程度的改善。大多數得到矯治的案例是行為干預的結果。第二篇論文是我寫作的，首次描述了一個通過早期發現和早期干預對孤獨癥進行預防的模型。這一模型說明，通過早期干預改變環境豐富度（environmental enrichment），可能減輕遺傳方面和環境方面的風險因素，改變大腦發育的軌跡，使得一小部分孩子永遠也不會出現全面的孤獨癥綜合征。

孤獨癥論壇旨在增加公眾了解，增加孤獨癥各種服務的保險覆蓋等方面的努力，仍將繼續成為我們這個機構的首要任務?？墒?，我們也越來越多地把努力集中到診斷和增加終身獲得各種服務的權利上。即使能夠提供各種服務，有孤獨癥患者的家庭仍然難以獲得照料的權利，而且其價格高得驚人。2008年出版的一份報道發現，與孤獨癥相關保健費用比2000-2004年增加了20%。另一份報道注意到，有一名孤獨癥譜系障礙兒童的家庭每年要損失6200美元，或者他們收入的14%。2008年還有一篇報道，Michael Kogan博士和他的同事們注意到，與其他有著特殊醫療保健需要的兒童們相比，患有孤獨癥的兒童更加可能有著許多未被滿足的醫療保健及家庭支援的需求。父母們的就業、健康以及心理健康等方面都受到負面影響。往往需要父母們停止工作或者減少工作來照顧他們的孩子，因此，至關重要的是，孤獨癥論壇要繼續倡導增加對這些家庭在醫療保健、獲得恰當的各種服務、在經濟方面以及其他類型的支援。

隨著新的發現孤獨癥和治療孤獨癥的方法的獲得，重要的是我們要考慮如何廣為傳播這些新的發現，使之應用于臨床實踐。孤獨癥早期發現的生物標志物或者新的孤獨癥治療方法的二者的發現，只有當社區的臨床醫生了解這一信息并加以運用的情況下，才能夠產生效果。例如，在2008年，據報道，孤獨癥患者的死亡率是一般人口的兩倍。人們發現癲癇和傳染病是主要的死因。這表明，如果能夠得到恰當的醫療保健和訓練有素的醫生，孤獨癥患者的死亡率是可能降低的。

作為孤獨癥論壇的首席科學家，我的一個目標，是促進各種科學的發現傳播到全科醫師中間去。去年，我們設立了關注推廣應用及政策方面的新的研究門類。孤獨癥論壇的科學家團隊已經在做出旨在加強推廣應用的一些努力。孤獨癥治療網（ATN）是孤獨癥論壇資助的孤獨癥治療中心的一個網站，它關注患有孤獨癥兒童的醫療保健方面的改善。每一個ATN網點都擁有多學科的團隊，包括兒科胃腸病專家、睡眠專家、代謝專家等。其目的是詳細說明孤獨癥的最佳醫療保健方法，并通過出版指導方針和培訓開業醫生來增加改進了的醫療保健服務的提供。2008年ATN網獲得一大筆資金，聯邦政府撥給它1200萬美元來調查孤獨癥患兒的營養問題和睡眠問題，并制定醫療保健方面的指導方針。去年ATN網還有幸雇請到杰出的醫務主任、醫學博士Daniel Coury。 Coury博士曾在國家兒童醫院和俄亥俄州立大學擔任發育與行為兒科的領導，他帶來了臨床和管理方面的豐富經驗。孤獨癥論壇在推廣應用方面做出的其他努力還涉及跟全國衛生研究所（NIH）和其他專業機構合作，把注意力集中到開發和實施大規模的篩選、診斷和治療方面的培訓模式。為了保證所有受到孤獨癥論壇資助的研究結果傳播到全世界，現在我們要求被授予者把他們的出版物張貼在PubMed Central上，這是一個在線的數據庫，可供免費閱讀生物醫學方面的出版物。孤獨癥論壇的這一做法，成為了首個向被授予者要求做到這一點的、以美國為基地的非盈利宣傳機構。

如果不去注意已經影響到世界經濟的金融危機，對2008年的回顧和對2009年的展望就會不完整。金融危機影響著我們所有的人——所有家庭、所有孤獨癥患者、所有科學家、所有臨床醫生、所有企業以及所有的非盈利的基金會。我的一個最大的關切是擔心失去孤獨癥研究領域的科學推動作用。過去十年見證了那些科學家人數的急劇增加，他們把自己的創造性的頭腦和創造性的努力轉向了去發現孤獨癥的病因和有效治療方法、這些科學家之間有許多是剛剛開始職業生涯的年輕人，他們依靠孤獨癥論壇來資助他們的獎學金和研究項目。作為一門學科，現在孤獨癥研究正在成熟起來，足以有指望產生真正前所未有的各種發現。隨著公眾對孤獨癥的日益了解，現在政府官員和大學正在關注孤獨癥，投入更多的資源，投資到那些高水準的、杰出的孤獨癥中心。候任總統奧巴馬已經表達了通過科學研究和增加提供高質量服務來改善孤獨癥患者生活的承諾。對在研究和宣傳方面所做出的努力給予統一的支持，現在比任何時候都具有產生出給孤獨癥患者及其家庭的生活帶來真正變革的潛力。

我充分認識到，在孤獨癥利益相關者的大家庭中，對于什么樣的研究才是最重要的研究，始終會存在著真正不同的意見。我記起2008年另一件事，就發生在我就任首席科學家之后不久。當時我正在代表孤獨癥論壇做第一場大報告，我有點懊惱，因為我得了喉炎。在報告結束的時候，一位男子顯然對我的報告感到不安，他問我，為什么我們要去治療孤獨癥患者。他把我的報告看成是一種冒犯，對他來說，他樂于患有孤獨癥，他為孤獨癥患者帶給我們這個世界獨一無二的特有天賦而感到自豪。接下來，另一個男子跳了起來，同樣感到不安，他開始憤?地講述，他的兄弟如何因患有孤獨癥而痛苦。他講述了他的兄弟從來不會說話，他說他兄弟的生活質量被孤獨癥大大降低了。由于喉炎，我輕輕地說，這兩個男子各自非常不同的、寶貴的觀點反映了孤獨癥患者之中的巨大差異。然而，這兩個人都有一個共同點——都是想減少這一疾病患者的痛苦。事實上，我電子郵件信箱每一天都充滿著各種不同看法和意見的郵件，談論孤獨癥論壇應當去做些什么。我以極大的興趣閱讀每一份郵件?？墒?，我認為，我們必須努力發出統一強大的聲音，而同時允許有各種不同的意見和看法。我仔細聽取每一個人的聲音，我知道，歷史教導我們，科學真理往往在最沒有想到的地方發現。

我相信，雖然我們面對著各種經濟方面的挑戰，我們能夠維持和加速我們已經在孤獨癥學科達到的勢頭。我希望，支持我們的努力的每一位，都能夠同我們在一起堅持度過這個困難的經濟時期，無論可能提供什么樣的支持，人人都向他們的朋友和同事伸出你們的手，請求他們的支持，使得獻身于這些努力的人們越來越多，我們才能夠持續我們的努力。

我們的承諾是，我們的注意力仍將毫不動搖?？蒲蟹矫娴呐⒗^續關注孤獨癥病因、矯治及治療方法的發現，把那些知識傳播到更大的世界，給所有ASD患者及其家庭帶來真正的變革。孤獨癥論壇在宣傳方面的努力將繼續把注意力集中在減少歧視，改善生活質量，增加孤獨癥方面的知識和公眾了解。我希望，你們跟我們一起努力。

謹致新年良好祝愿！