高功能兒童孤獨癥認知功能缺陷的功能MRI研究

　　中國醫科大學附屬盛京醫院放射科(110004)

　　王璐綜述 范國光審校

　　摘要孤獨癥是廣泛性發展障礙的代表性疾病?；脊陋毎Y者常有不同程度的認知功能缺陷。目前有關兒童孤獨癥認知功能缺陷的fMRI研究多集中在面部感知、情感處理、意外聽覺刺激和諷刺語言理解等方面。隨著試驗刺激技術的不斷發展、完善，以及多種影像學技術的聯合應用，fMRI研究將能更好地揭示高功能孤獨癥兒童認知功能缺陷的神經相關性。

　　關鍵詞兒童孤獨癥；認知功能缺陷；功能性磁共振成像

　　孤獨癥(autism)是起病于嬰幼兒期的嚴重的慢性神經精神障礙，屬廣泛性發展障礙(pervasive developmental disorders，PDD)的代表性疾病，常表現為社會認知、社會交往能力的損害以及社會行為的單板、重復，給兒童以后的學習和生活帶來嚴重的影響。根據病人智力商數(intelligence quotient，IQ)的高低目前將兒童孤獨癥分為低功能孤獨癥(1ow—functioning autism，LFA)和高功能孤獨癥(high—functioning autism，HFA)兩種，前者IQ<7O，而后者IQI>70[ 。

　　功能性磁共振成像(functional magnetic resonanceimaging，fMRI)由于具有較高的時間分辨力及空間分辨力，能顯示腦功能快速變化的過程，為進一步探索兒童孤獨癥病因提供了重要線索。在有關孤獨癥的fMRI研究中，目前多以高功能孤獨癥者為研究對象，這與fMRI研究需要受試者有較高的理解力和合作水平有關[31。而認知功能缺陷是目前兒童孤獨癥fMRI研究的熱點，多集中在面部感知、情感處理、意外聽覺刺激和諷刺語言理解等方面。

　　一、功能性磁共振成像原理及其應用

　　(一)原理概述血氧水平依賴功能性磁共振成像(BOLD—fMRI)是通過腦活動生理過程中腦血流、腦血流容積、血液氧含量等微弱的能量變化來成像的。在任何一個特定的成像體素內，氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白的含量比例是BOLD影像信號高低的決定因素。當抗磁性物質氧合血紅蛋白含量相對較多時，在BOLD影像上表現為高信號；反之，當順磁性物質去氧血紅蛋白含量較多時，在BOLD影像上表現為低信號[41。局部神經元的激活引起相應供血血管擴張，伴有腦血流量、腦血容量和氧含量的增加；而腦血流量的變化超過了腦血容量的相對

　　改變，氧的供應量超過了氧的消耗量，使氧合血紅蛋白的含量相對增加，反映在BOLD影像上為高信號。這些神經血管偶聯效應在時間上部分混合，產生了與神經刺激相關的磁共振信號變化，常用血流動力學函數(hemodynamic response function，HRF)曲線來描繪磁共振信號變化量與刺激作用時間問的相互關系。

　　HRF曲線通常首先出現輕微的下降，這與局部腦區接受刺激時去氧血紅蛋白含量的短暫增加有關。雖然目前有關它的解釋尚存有爭論，但多數研究者認為這一效應可有助于增加BOLD效應的空間特異性閉。隨著氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白比例的增加，HRF曲線呈上升趨勢，稱為正BOLD效應，并在刺激維持足夠長時間的情況下，曲線達一峰值。在刺激停止后，HRF曲線回落至基線，可出現負尖頭效應，這與靜脈床容量作用使局部腦血容量恢復正常的速度慢于局部腦血流，導致去氧血紅蛋白含量的相對增加有關[03。在較為復雜的腦認知功能研究中，多采用事件相關fMRI來定量觀測HRF曲線的時間變化規律，才能更好地了解在完成認知任務時腦功能的動態變化，并與事件相關電位(event—related potential，ERP)結果具有較好的相關性 。

　　(二)刺激的表現策略在有關孤獨癥認知功能缺陷的fMRI研究中，刺激的表現策略有很多種，多采用區組設計和事件相關設計。

　　1．區組設計：為范式設計(paradigm design)的一種特例，試驗條件和對照條件交替出現，而刺激在試驗條件下順序給予，其優點是能夠產生與基線相比相對大的BOLD信號改變，可直觀顯示激活區信號強度及激活區像素大小的變化。

　　2．事件相關性fMRI (event—related fMRI，er—fMRI)：er—fMRI允許試驗條件、對照條件隨機出現，能夠檢測出每一個刺激所對應的HRF，并進行詳細的分析。其主要優點是能夠檢測出HRF的瞬時變化，描繪出BOLD信號改變的H,／f~q變化特征。同時，由于可通過改變刺激間隔時間(interstimulus interval，ISI)來減少受試者對下一個刺激發生的預測，從而確保受試者在整個試驗階段保持同樣的注意力水平，減少刺激期待效應對實驗結果的干擾。目前，et—fMRI已成為腦認知研究的主要手段嘲。

　　二、兒童孤獨癥認知功能缺陷的fMRl研究現狀

　　(一)面部感知、情感處理等功能缺陷的研究Wang等_3_以12例孤獨癥譜群疾病(autism spectrum dis—order，ASD)的男孩(年齡為12．2歲±4．8歲)和12例正常男孩(年齡為11．8歲±2．5歲)作為研究對象，采用fMRI來研究高功能ASD兒童面部感知、情感處理缺陷的神經相關性。在fMRI掃描期間，受試者要執行3種試驗任務。其中2種為試驗條件，受試者觀看一張富有生氣或害怕表情的目標面部卡片，然后從另外兩張面部卡片中選出和該目標卡片表情相同的一張，記作“匹配條件”。在該種條件下，受試者可不去理解面部表情所表達的真正內涵，屬無意識性活動。也可從已經給出的2個單詞中，選出能夠描繪目標卡片表情的一個，記作“標記條件”，在該種條件下，受試者需真正理解目標卡片的表情內涵才能作出正確的選擇，屬有意識性活動。第三種試驗任務是由受試者觀看一組目標幾何圖形，然后從另外2組幾何圖形卡片中選出和該目標卡片相同的一張，記作“對照條件”。

　　研究中發現，ASD組杏仁體始終未見激活，ASD組的右側梭狀回(BA 37區)的激活較正常對照組弱，而且，僅在“匹配條件”下，ASD組楔前葉(BA7區)顯著激活，而正常對照組未見該腦區激活。推測ASD組梭狀回激活較對照組弱可能與缺乏足夠的面部經歷有關。在梭狀回和杏仁體功能出現障礙后，楔前葉可能是作為一種補充策略而激活的。正常對照組右側杏仁體無意識性活動下的激活要強于有意識性的活動，可為有關杏仁體與情感的機械或無意識性處理密切相關的推斷提供佐證 。

　　Grelotti等㈣通過研究l例對Digimon系列卡通圖畫有特殊偏好的孤獨癥男孩的fMRI發現，雙側梭狀回外側在Digimon刺激時明顯激活，在無面孔的物體刺激時，雙側梭狀回中間區域激活；與面孔刺激和物體刺激相比，雙側杏仁體在Digimon刺激時顯著激活。因此，該類病人的梭狀回和杏仁體的特殊激活，可能與其在日常生活中花費于觀看或考慮他人與Digimon的時間量的不同一致，杏仁體可通過調節注意力等方式來影響梭狀回內感知處理特殊化區域的形成[1】]。

　　同時，對患有孤獨癥的成年人群的研究發現，在執行面部表情識別任務時杏仁體未見激活㈦。因此，杏仁體功能障礙在孤獨癥面部感知、情感處理等功能缺陷中可能扮演著重要的角色。但目前關于左、右兩側杏仁體功能不同尚存在爭議，有的研究者認為右側杏仁體的激活可能與對刺激的情感反應有關，而左側杏仁體主要是參與對覺醒刺激的分析和處理[13]。

　　梭狀回也是面部感知、情感處理中的關鍵腦區。目前對右側梭狀回的研究和認識要多于左側 4]。在含有面孔的卡片刺激時，右側梭狀回的外側部分激活，在無面孔的物體卡片刺激時，右側梭狀回的中間區域激活[14,1 5_。

　　就有關杏仁體和梭狀回兩者功能間是否存在聯系方面，有研究者提出杏仁體可能瀑布式地影響顳葉腹側的梭狀回“面部特殊化區域”的形成口句。新生兒出生后36 h就顯示出對面孔樣物體的偏愛_】7】。

　　幼小嬰兒的這種感知是通過皮質下視覺系統介導的，即信息從視網膜傳遞到上丘，再經丘腦后結節核進入杏仁體。這些皮質下視覺系統任何一個環節的異?？赡苁侨蘸蟪霈F孤獨癥認知功能缺陷的第一步。先天性杏仁體異常，可能會導致兒童在出生后的最初幾個月里對面孔的注意減少，從而阻礙梭狀回面部感知特殊區域的形成[1 8_。因此，在兒童早期開始進行有關孤獨癥認知功能缺陷的前瞻性研究，可為發現早期腦損害和認知功能發育缺陷間的相互關系提供幫助．】9]。

　　(二)聽覺刺激方面的研究以往聽覺刺激方面的研究多通過電生理方法，如通過檢測事件相關電位(ERP)來研究兒童孤獨癥注意力缺陷的神經相關性[2o．2】]。電生理方法雖有較高的時間分辨力，但不能進行精確的空間定位，而fMRI可在一定程度上彌補這種不足。fMRI掃描期間的噪音可能會污染試驗所運用的聲音刺激，但只要所采用的聲音頻率有足夠的差別，就不會影響腦組織對幾種不同聲音刺激間的變化進行檢測的反應活動[22,23]。在聽覺刺激的fMRI研究中，試驗刺激設計方案的合理選擇對能否發現聽皮層以外腦組織的激活起著關鍵性的作用。

　　Gomot等閻首次通過聽覺刺激任務er—fMRI的研究來揭示孤獨癥兒童注意力轉移缺陷的神經基礎。研究以性別、年齡、智力商數和利手情況相匹配的12例孤獨癥男孩和12例正常男孩為研究對象，采用了由3種聲音組成的經典范式，即在重復的基準聲音刺激中植入另外2種出現頻率較低的聲音刺激，其中一種與基準聲音相比僅有輕微的差別，記作“偏離刺激”；另一種為明顯不同于基準聲音的罕見聲音刺激，記作“新奇刺激”。

　　研究中發現，與基準聲音刺激相比，在“偏離刺激”和“新奇刺激”條件下，兩試驗組的雙側顳上回(BA 22區)、顳頂交界處、額上回、雙側額下回(BA44／45區)、扣帶回、右側背側丘腦中間部和右側尾狀核頭的激活相類似。但在“偏離刺激”條件下，孤獨癥組的左側扣帶回前部和左側額下回區激活區比對照組弱；在“新奇刺激”條件下，左側扣帶回前部、雙側顳頂交界處和右側額皮質的激活區比對照組弱。提示孤獨癥患兒在聽覺刺激任務時存在著注意力轉移的缺陷，并與特定的腦區如扣帶回等的改變具有相關性。

　　此外，在有關兒童孤獨癥的氫質子磁共振波譜成像( H—MRS)及單光子發射型計算機體層攝影(SPECT)研究結果也證實了孤獨癥兒童的扣帶回皮質的血流灌注和代謝均較低[26， ；Barnea—Goraly等 ]采用擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)對兒童孤獨癥白質纖維束進行研究發現，與扣帶回前部、前額皮質腹內側及顳頂交界處相鄰的白質纖維束的部分各向異性(fractional anisotropy，FA)值明顯降低。提示孤獨癥患兒可能在相應腦區存在白質結構與皮層功能鏈接方面的缺陷。

　　(三)諷刺性語言理解缺陷方面的研究Wang等以18例男性高功能孤獨癥患Jk(年齡為7．4～16．9歲)作為研究對象，同時選擇18例正常男孩(年齡為8．1—15．7歲)作對照。采用fMRI來研究諷刺性語言理解的神經相關性。試驗范式由3個區組所組成，i6o分別為3段情節，一段為說話者以一種中性的語調講出事件的內容，記作“內容信息刺激”；一段為說話者僅發出帶有強烈的諷刺或誠實語氣的聲音，而并不講出事件的內容，記作“語調信息刺激”；另一段為說話者以一種強烈的諷刺或誠實語調說出事件的內容，記作“語調信息和內容信息同時刺激”。

　　受試者聆聽每一段情節，然后判斷說話者的意圖是誠實的還是諷刺的，并按相應的鍵作出選擇。

　　研究結果顯示，在所有刺激條件下，前額皮質中間部的激活在兩試驗組間無顯著差別，顳上回、顳極的激活在病例組要強于正常對照組；在“內容信息刺激”條件下，病例組雙側額下回激活，而對照組左側額下回激活；在“語調信息和內容信息同時刺激”下，病例組的雙側額下回顯著激活，而對照組未見該區的激活。因此，病例組額下回激活較明顯，這可能與孤獨癥者在整合內容信息和語調信息方面存在缺陷有關。在諷刺語言理解方面，盡管高功能孤獨癥兒童的神經機制和正常兒童的基本相似，但是，高功能孤獨癥兒童以一種更加努力的方式，將說話者的內容和說話的意圖整合起來，而這種整合能力在神經水平上表現為相關腦區的顯著激活。

　　總之，高功能兒童孤獨癥患兒雖在智力水平上與正常兒童無明顯差別，但在具體的神經認知活動中存在著不同程度的障礙，在神經水平上表現為相關腦區的功能低下或無功能，也可表現為其他無功能腦區的異常激活即腦功能適應性重組。

　　三、問題與展望

　　目前，有關兒童孤獨癥認知功能缺陷的fMRI研究還存在著樣本小、研究對象平均年齡大、年齡范圍寬、研究對象的代表性差等不足。將大樣本和子樣本相結合，功能性研究和結構性研究相結合，孤獨癥兒童和正常兒童認知功能神經相關性的縱向fMRI研究相結合，單個腦區域的研究和多個腦區域間相互作用的研究相結合，以及影像學研究和發育心理學研究相結合等將會是今后研究的方向 9]。

　　另外，多種技術的聯合應用，如BOLD—fMRI與DTI、ERP、腦磁圖(MEG)等的聯合應用，可更加客觀地在空間定位和時間過程上研究大腦認知活動的動態過程，明確大腦內神經網絡的相互連接，更好地為揭示高功能孤獨癥認知功能缺陷的神經機制提供幫助。

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　　(收稿2006—08—28)